[发明专利]脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，具体涉及一种通过3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯脱保护制备4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基-(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的方法，属于治疗前列腺癌药物技术领域。

背景技术

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基-(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯(2)是一种治疗晚期前列腺癌的有效药物。专利CN 1179776A公开了此化合物的一种制备方法，即在在酸性条件下通过3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯(1)脱去保护基，但该制备方法会导致副产物的生成，从而降低反应收率及产品纯度。

专利CN 1179776A反应路线如下：

上述化合物(1)为3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯，化合物(2)为4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基-(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种操作简单，易于工业化生产的通过上式反应式所述化合物(1)脱去保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物(2)的方法。

按照本发明提供的技术方案，脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法，步骤如下：

(1)酸活化硅胶：取酸溶于甲醇中，配置成浓度为0.01～100mol/L酸的甲醇溶液，加入适量100～800目硅胶，其中酸与硅胶的质量比为1∶100～100∶1，室温下充分搅拌1～3h，旋蒸至干，即制得酸活化硅胶；

(2)脱保护基反应：取步骤(1)制得的酸活化硅胶溶于有机溶剂中，其中酸活化硅胶与有机溶剂的质量比为1∶100～100∶1，加入化合物3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯，酸活化硅胶与所述化合物质量之比为1∶100～10∶1，在温度-20～100℃下不断搅拌反应15分钟至48小时后结束反应，将所得反应液抽滤，得到抽滤液和酸活化硅胶，抽滤液浓缩至干，经硅胶柱层析后即得产品二甲氧基紫杉烷类化合物4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基-(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。

步骤(1)中所述酸为甲苯磺酸，樟脑磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸或浓硫酸。

步骤(1)中所述硅胶为200～300目。

步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。

步骤(2)中所述反应时间为1～3h。

步骤(2)抽滤所得酸活化硅胶能重复使用。

本发明的有益效果：本发明通过对3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯在酸性条件下脱去保护基制备一种二甲氧基紫杉烷类化合物，其操作简单，易于工业化生产，在反应过程中不会产生副产物，提高了反应收率和产品纯度。

附图说明