[发明专利]一种T0901317在制备治疗或预防丙型肝炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及属于医药技术领域，更具体涉及一种小分子化合物T0901317(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺)制备治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)药物中的应用。

背景技术

丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)发现于1989年，它是引起输血后非甲非乙型肝炎的主要病原体。目前全球约有1.7亿人感染HCV。HCV感染呈世界性分布，感染率约有3％，其中每年新增病例300～400万。我国血清流行病学调查资料显示，一般人群HCV阳性率为3.2％。HCV的主要传播途径包括输血或血制品的传播、静脉吸毒传播、性接触和母婴传播等。HCV感染极易导致慢性化，只有20％左右的HCV感染者可自愈，而大约80％的急性感染者会发展成为慢性感染，其中20％的慢性感染者会在其后的5到10年终发展为肝硬化，甚至肝癌。HCV除了会影响肝脏之外，还会引起其他组织和器官的病变。例如：混合型冷凝球蛋白血症，非何杰金氏淋巴瘤和膜性增生性肾丝球肾炎。

丙型肝炎病毒在分类学上属于黄病毒科(Flaviviridae)的肝病毒属(Hepacivirinae)，为有包膜的单股正链RNA病毒，基因组全长9.4～9.6Kb，由5′端非翻译区(5′nontranslated region，5′NTR)、一个长的开放阅读框(open reading frame，ORF)、3′端非翻译区(3′nontrnaslated region，3′NTR)组成。HCV的ORF编码一个约3010-3040个氨基酸的多聚蛋白前体，在宿主细胞蛋白酶和病毒自身编码的蛋白酶作用下，被切割后产生至少10种蛋白产物。分别为病毒的结构蛋白C、E1、E2、P7，主要构成HCV的衣壳和包膜；病毒的非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B，在病毒蛋白的加工成熟和基因组复制中起关键作用。此外，在Core编码区发现一个移码阅读框，其编码的蛋白称为F蛋白，目前对其功能尚不清。第十一届国际HCV及其相关病毒专题讨论会(2004年)在之前基础上制定并通过了一个统一的HCV分类标准。根据此标准，HCV被分为6个主要的基因型(1、2、3、4、5、6)和若干个基因亚型。HCV的基因型分布存在比较显著地域性差异：在美国和西欧的主要是1a和1b型，中东地区的埃及主要为4型，南非主要是5型，中非主要是1型和4型，东南亚主要是3型和6型。而在我国HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主。

HCV整个生活周期都在细胞质中完成，包括以下几个主要步骤：(1)吸附及侵入：病毒表面蛋白和细胞受体结合，决定病毒粒子的嗜性和宿主特异性。HCV目前只能感染人和黑猩猩。人的肝细胞是主要的被感染细胞，其他被报道可感染的还有B淋巴细胞，树突状细胞等。吸附及侵入的过程通过HCV包膜蛋白E1、E2与HCV的受体分子结合来完成，这些陆续发现的受体包括：CD81、低密度脂蛋白受体(LDLR)、清道夫受体SR-BI、Claudin-1、occludin等，可能还存在其它新的受体。(2)病毒基因组释放：HCV病毒粒子由网格蛋白介导内吞进入细胞，在低pH值诱导下，释放出核衣壳和基因组。(3)HCV多聚蛋白合成和加工：HCV的正链基因组在5′NTR核糖体进入位点(IRES)介导下被翻译形成一个大的多聚蛋白，多聚蛋白前体被病毒和宿主蛋白酶切割后产生结构蛋白和非结构蛋白。(4)病毒基因组的复制：HCV首先以正链RNA为模板合成负链，再以负链为模板合成正链。研究表明HCV复制发生在ER(内质网)上的膜网结构中。(5)病毒粒子的组装：病毒核衣壳的组装通常包括衣壳蛋白的多聚化和核衣壳对基因组RNA的包装过程，最近研究表明HCV病毒粒子的组装可能是在细胞内的脂滴周围完成。(6)病毒粒子的成熟和释放：HCV病毒粒子可能在内质网上出芽，然后通过高尔基体将成熟病毒粒子释放到细胞膜外。