[发明专利]小檗碱作为组蛋白乙酰化的促进剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及小檗碱的医药用途，更具体地是涉及小檗碱作为组蛋白乙酰化的促进剂的用途。

背景技术

组蛋白(histones)真核生物体细胞染色质中的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸特别多，二者加起来约为所有氨基酸残基的1/4。因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5类：H1、H2A、H2B、H3、和H4。它们富含带正电荷的碱性氨基酸，能够同DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用，从而与带负电荷的双螺旋DNA结合成DNA-组蛋白复合物。

在生物体中，组蛋白会发生多种形式的修饰或变化，例如乙酰化和甲基化。

组蛋白的乙酰化主要有两种方式：一是H1、H2A、H4组蛋白的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰丝氨酸，组蛋白在细胞质内合成后输入细胞核之前发生这一修饰；二是在H2A、H2B、H3、H4的氨基末端区域的某些专一位置形成N6-乙酰赖氨酸。

组蛋白的乙酰化，特别是H3和H4的乙酰化，可促进基因的表达，是某些基因活化的重要特征之一。基因的活化在DNA水平多表现为该基因启动子序列相关组蛋白赖氨酸残基的乙酰化。赖氨酸残基的乙酰化修饰影响组蛋白与包绕其外周的DNA结合状态，允许转录因子接近并启动基因转录。

已表明，生物体(如哺乳动物)的许多正常功能与基因的表达密切相关。某些基因的表达异常(如不表达、或表达过低)可导致某些生理变化或疾病。然而，目前尚不清楚哪些物质可通过何种途径调控(促进或抑制)基因的表达。

因此，本领域迫切需要开发可调控基因表达的物质，尤其是通过调控组蛋白乙酰化来调控基因表达的物质。

发明内容

本发明的一个目的是，提供一种通过调控组蛋白乙酰化来调控基因表达的物质-小檗碱或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供小檗碱或其药学上可接受的盐在促进组蛋白乙酰化的方面的应用。

本发明第一方面提供了一种小檗碱或其药学上可接受的盐的用途，用于制备促进组蛋白乙酰化的组合物；或被用作促进组蛋白乙酰化的促进剂。

在另一优选例中，所述的组合物非特异性地促进组蛋白的乙酰化。

在另一优选例中，所述组合物还用于降低肝脏脂肪含量。

在另一优选例中，所述小檗碱或其药学上可接受的盐包括：盐酸小檗碱、含小檗碱或其盐的提取物、或其组合。

在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物。

所述药物组合物含有(a)小檗碱或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的药物组合物还含有其他活性成分。

一种优选的组合物是复方小檗碱制剂。

在另一优选例中，所述组合物的剂型包括片剂、注射剂、胶囊、冲剂、口服液体制剂、颗粒剂、溶液剂、或混悬剂。

在另一优选例中，所述的组蛋白包括哺乳动物(如鼠、狗、牛、人)的组蛋白。

在另一优选例中，所述组蛋白包括组蛋白H3或H4。

在另一优选例中，所述组蛋白结合以下位置：基因的启动子区、内含子、外显子或3’-非翻译区(UTR)。

在另一优选例中，所述组蛋白结合于以下基因：肉碱棕榈酸转移酶I(CPT-1α)基因、肝脏微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)基因、或低密度脂蛋白受体(LDLR)。

在另一优选例中，所述组合物还用于促进肉碱棕榈酸转移酶I的表达，或用作肉碱棕榈酸转移酶I的表达促进剂。

在另一优选例中，所述组蛋白位于肉碱棕榈酸转移酶I的核心启动子处、内含子处、翻译起始位点ATG处或3’-UTR末尾处。

在另一优选例中，所述肉碱棕榈酸转移酶I是动物肝脏细胞中的肉碱棕榈酸转移酶I。

本发明第二方面提供了一种非治疗性的促进组蛋白乙酰化的方法，包括步骤：在小檗碱或其药学上可接受的盐存在下，体外培养真核细胞，从而促进所述细胞中组蛋白的乙酰化。

本发明第三方面提供了一种促进组蛋白乙酰化的方法，包括步骤：给需要的对象施用药学有效剂量的小檗碱或其药学上可接受的盐、或含小檗碱或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一优选例中，所述药物组合物含有1-2000mg小檗碱或其药学上可接受的盐/剂，更佳地，含有10-200mg小檗碱或其药学上可接受的盐/剂。

本发明第四方面提供了一种确定测试物是否是组蛋白乙酰化抑制剂的方法，包括步骤：