[发明专利](S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体制备技术领域，具体是指一种喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，同时还涉及用于制备所述该中间体的原料3-吡咯烷酮化合物及制备方法。 

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin)是第三代喹诺酮类广谱抗菌药物，1999年上市至今在临床上广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎等。 

(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷化合物(I)是莫西沙星的关键手性中间体，分子结构有哌啶和吡咯烷两个骨架结构和两个手性中心，已报道的制备方法主要分为两种合成路线：哌啶路线和吡咯烷路线(路线1)。 

路线1 

哌啶路线有较多的合成方法报道，也是目前工业化生产中采用的工艺，这些工艺都是采用3，4-吡啶二羧酸为起始原料，涉及到吡啶的高压氢化、羧酸羰基的还原等反应，高压氢化对设备要求较高，羧酸羰基的还原要用到昂贵的还原试剂，这条路线的工艺报道还都涉及到手性的拆分，需要解决拆分工艺中废弃的异构体的消旋再利用、拆分剂回收利用等问题，工 艺流程复杂，既不经济也不环保。 

专利US5703244报道了一种吡咯烷路线的不对称合成方法(请参见路线2)，该方法采用sharpless不对称环氧化构建手性单元，将顺式1，4-丁烯二醇去对称化、不对称环氧化、烯丙基溴格式试剂开环、去不对称化四步反应得到手性醇，然后两步反应闭环得到3-羟基吡咯烷，再将3-羟基转化为构型相反的氨基，最后通过五步反应构建哌啶环得到式(I)化合物，该路线工艺流程长达11步，且采用sharpless构建手性骨架的工艺成本较高，所以没有工业化生产的价值。 

路线2 

不论采用拆分方法还是不对称合成方法制备式(I)化合物，已有的合成技术都存在工艺成本高、工艺流程复杂的缺点，由于该化合物是制备莫西沙星的主要中间体，因此开发一种成本低、工艺流程短的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。 

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法，从而工艺成本低、工艺流程短，具有巨大的市场应用价值，适于大规模推广应用。 

通过还原带有手性辅基的亚胺或烯胺化合物是制备手性胺化合物一种常见的方法。本发明人通过大量实验研究发现，4-位带有烷基取代基的3-吡咯烷酮与手性胺通过脱水反应生成亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物，可以得到C-4(烷基取代基相连的碳)和C-3(氨基相连的碳)相同立体构型的对映纯的还原产物(路线3)。选择适当构型的手性胺诱导，即可构建目标化合物(I)的两个手性中心，通过选择在烷基取代基上合适的官能团与氨基反应关环，进而得到目标化合物的分子骨架。 

路线3 

本发明首先涉及一种莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(I)的不对称合成方法，该方法包括手性诱导和分子内关环两个步骤。 

式(II)化合物通过官能团Y、Z与氨基反应进行分子内关环得到式(Ia)或式(Ib)化合物： 

其中，*为手性辅基的手性中心标记，R为氨基保护基；R₁、R₂分别独立为C_1-4烷基、被羟基或羧基取代的C_1-4烷基、芳基、羧基、C_1-4烷氧羰基或氨甲酰基。 

当Z＝H₂时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯，通过官能团Y与氨基的烷基化反应进行关环得到式(Ia)化合物。 

当Z＝O时，Y为氢、羟基或C_1-4烷氧基，与氨基反应的官能团分别为醛基、羧酸、羧酸酯。当官能团为醛基时，通过还原胺化反应进行关环得到式(Ia)化合物，当官能团为羧基或羧基酯时，与氨基反应后得到具有内酰胺的式(Ib)化合物，进而选择适当的还原剂如金属铝氢化物，将酰胺的羰基还原得到式(Ia)化合物。