[发明专利]长春西汀聚合物胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种长春西汀聚合物胶束及其制备方法。

背景技术

长春西汀(vinpocetine)是从夹竹桃科小蔓长春花(Vinca minor L.)中提取的吲哚类生物碱长春胺(vincamine)的衍生物，是20世纪70年代匈牙利Gedeon Richter公司开发的脑循环代谢改善剂，该药作为改善脑循环的首选药物，主要用于治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管疾病。

但人体内肝脏细胞对长春西汀具有极强的代谢作用，存在严重的肝脏首过效应，药物主要代谢产物为阿朴长春胺酸，由肾脏排泄，其药理作用与原形药相似，但药效较低；而且长春西汀在体内分布广泛，自血浆消除较快，虽然易透过血脑屏障但其在脑部的生物利用率很低，脑脊液中浓度为血浓度的1/30；同时由于长春西汀在水中溶解度极低，所以无论是静脉注射还是口服，动物及人体实验都显示其在脑部的生物利用度最高只是3.7%。

聚乙二醇-聚乳酸共聚物根据分子结构不同可以分为线型共聚物和星型共聚物两种，线型共聚物根据分子链组成不同，又可分为两嵌段共聚物、三嵌段共聚物和多嵌段共聚物。以两端基均为羟基的PEG引发丙交酯开环聚合，可以形成三嵌段聚乙二醇-聚乳酸共聚物（PLA-PEG-PLA），或将两嵌段共聚物MPEG-PLA偶联，得到分子链两端均为PEG的三嵌段共聚物（PEG-PLA-PEG）。

“长春西汀两亲性壳聚糖共聚物自组装胶束的制备”（ 王宇; 乔明曦; 沈庆文; 陈大为，中国科学院上海冶金研究所; 材料物理与化学(专业) 博士论文 2000年度）公开了制备壳聚糖共聚物自组装胶束载药系统，是采用溶剂蒸发法，制得的载药胶束平均粒径为(127.4±8.0)nm,载药量为7.8%,包封率为75.7%。

发明内容

本发明的目的在于根据现有技术制备的长春西汀制剂生物利用度低、水中溶解性差等问题，提供一种新型的长春西汀聚合物胶束制剂。该制剂能增加药物在水中的溶解度，利用胶束纳米级的粒径和亲水性的外壳使药物能在血液中长时间循环并保持稳定，促进药物的吸收。

本发明的另一目的是提供上述长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明通过对载体材料的筛选，最后选择了经FDA批准的生物可降解的疏水性材料聚乳酸（PLA）与可注射用亲水性高分子聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物PEG-PLA（聚乙二醇聚乳酸）为载体材料，采用物理包埋的方法制备疏水性药物长春西汀载药胶束，该长春西汀聚合物胶束制剂载药量相对较高，粒径相对较小且分布均匀。

一种长春西汀聚合物胶束制剂，是由PEG-PLA包埋长春西汀形成，长春西汀与PEG-PLA的质量比为1~12:20（其中6~10:20的比例最佳）；PEG-PLA的重均分子量为7000~45000，其中聚乙二醇的分子量为2000~15000，聚乳酸的分子量为5000~30000。

上述长春西汀聚合物胶束制备的胶束粒径为50~200nm，载药量为2~30%，最佳载药量平均可达20.35%。

上述聚合物胶束制剂可以通过薄膜水化法、溶剂扩散法和透析法等制备，其中薄膜水化法最优，本发明通过对载药量、包封率、粒径及其分布为综合评价指标，对薄膜水化法制备胶束的主要影响因素：水化温度、有机溶剂的种类及用量、水化时间、水化转速、水化水用量、投药量进行了筛选，最终得出以下制备步骤：

（1）将长春西汀与PEG-PLA按质量比为1~12:20溶于有机溶剂中，配成0.42% g/ml~0.64% g/ml的有机溶液； 

（2）将有机溶液搅拌混合均匀，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物膜；

（3）加入去离子水使聚合物药物膜骨架软化，然后搅拌形成聚合物胶束，-10℃～-30℃骤冷处理；

（4）骤冷处理后的胶束用微孔膜过滤，除去未包裹的长春西汀，将过滤所得胶束溶液中加入冻干保护剂，然后冷冻干燥得到长春西汀聚合物胶束冻干粉。

上述制备方法中，步骤（1）所述有机溶剂为本领域常用的有机溶剂，包括乙腈、乙腈-冰乙酸（体积比17:1）、二氯甲烷、丙酮或丙酮-冰乙酸（体积比17:1），其中使用二氯甲烷能够达到最佳的效果。

有机溶剂为二氯甲烷时，步骤（2）旋转蒸发条件为30℃减压旋蒸3min~10min，然后升温至60℃减压旋蒸30min~60min，旋蒸转速为50r/min~90r/min。