[发明专利]一种羰基化合成索拉菲尼的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成对甲苯磺酸索拉非尼的前驱物的制备方法，特别是一种羰基化合成索拉菲尼的方法。 

背景技术

索拉非尼是合成对甲苯磺酸索拉非尼{[CAS]：475207-59-1化学名：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲基苯磺酸盐}的前驱物，对甲苯磺酸索拉非尼已被批准用于肾癌和肝癌的治疗。此外，目前世界各地还有近50项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。 

目前索拉非尼的合成方法主要有以下几种： 

(1)US 7235576，WO 2006034796，“对甲苯磺酸索拉非尼的合成”，赵乘有，陈林捷等，中国医药工业杂志，2007，38(9)614-616，孙超，李彦辰等4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成化学工程师2011年第1期，63-65，报道以4-氯-3-三氟甲基苯胺的盐酸盐和固体光气(BTC)在甲苯中回流制得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯，4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯再与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶反应得到索拉非尼。以上文献都是先合成4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯，反应过程都使用光气或者固体光气。

(2)WO 2004113274文献将4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在1，1′-羰基二咪唑(CDI)存在下发生三分子间缩合生成索拉非尼。1，1′-羰基二咪唑(CDI)价格昂贵，且其合成又回到使用光气。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的合成索拉菲尼的方法，其原料易得、安全环保、产品质量稳定，反应不使用光气及CDI、异氰酸酯等光气化产品。 

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种羰基合成索拉菲尼的方法，其特点是：用4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，用碱金属碳酸盐为催化剂，采用碱性溶剂；反应过程为：4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺先与二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后该氨基甲酸再与4-氯-3-三氟甲基苯胺在碱性溶剂下反应生成取代脲产物，即索拉菲尼； 

4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1∶5～5∶1；碱金属碳 酸盐的用量与主反应物的摩尔比为1∶3～3∶1；反应压力为5-30大气压；反应温度为50-200℃；反应时间为2-50小时。

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中：反应可以采用一锅煮法，即4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、4-氯-3-三氟甲基苯胺、碱金属碳酸盐、碱性溶剂一次性加入，然后通入二氧化碳进行反应。 

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中：反应还可以采用分步法，即先加入4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，通入二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后加入4-氯-3-三氟甲基苯胺、碱金属碳酸盐和碱性溶剂，与氨基甲酸反应生成索拉菲尼。 

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中：所述的碱金属碳酸盐可以为现有技术中常规的碱金属碳酸盐，优选碳酸锂、碳酸铯和碳酸铷。 

以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中：所述的碱性溶剂优选为N取代吡咯烷酮。进一步优选为N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、三乙胺、DMF中的一种或几种组成的混合物。

本发明合成方法中，因为4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺比4-氯-3-三氟甲基苯胺的碱性强，所以前者更容易与二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后该氨基甲酸再与4-氯-3-三氟甲基苯胺反应生成取代脲产物，即索拉菲尼。反应方程式如下： 

本发明所使用的中间体4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺可以由以下方法合成，也可以选用市售产品或现有技术方法合成。

与现有技术相比，本发明合成方法反应时不使用光气及CDI、异氰酸酯等光气化产品，革除了传统方法以光气或光气衍生物来合成取代脲产物弊端。本发明操作简便、原料易得、安全环保、产品质量稳定。

具体实施方式

以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。