[发明专利]一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法；尤其是一种稳定的不含防腐剂和血液提取成分的重组人白介素-11水溶液及其制备方法。

背景技术

人白介素-11（IL-11）是一种存在于人体骨髓、神经、呼吸道及消化道上皮等多种组织，具有广泛生理功能的细胞因子。IL-11是一种强疏水性蛋白，无分子内和分子间二硫键的结构，也没有潜在的糖基化位点，同时其pI值高达11.7。

IL-11对造血细胞尤其是巨核细胞具有重要的调控作用，对神经细胞、脂肪细胞及小肠腺窝绒毛干细胞等非造血细胞亦具有明显的生物活性，在骨髓造血调控中发挥重要作用。IL-11用于治疗肿瘤放化疗引起的血小板减少症，替代血小板输注。对肿瘤放化疗及骨髓移植治疗具有较高的临床应用价值。

除用于治疗血小板减少症外，重组人白介素-11（rhIL-11）还具有广阔的临床应用前景。如调节肠上皮细胞的生长，促进胃肠道黏膜损伤愈合，刺激破骨细胞的发育和神经祖细胞的增殖，对活动性类风湿性关节炎有缓解作用等。

目前国内外市场销售的rhIL-11尚无水针剂型被批准，目前只有粉针剂。粉针剂成本高，使用时需要加入注射用水，给临床使用带来不便。尤其重要的是，粉针剂型存在着外观不佳、不溶性微粒偏高、可见异物超标等问题，对病人的安全性存在着一定的隐患，因此研制开发rhIL-11水针剂型具有重要的意义。

以前的研究结果表明，rhIL-11溶液在存放过程中稳定性较差，不溶性微粒逐渐增高，很快超过允许限度，溶液出现絮状凝集物或细小蛋白颗粒。我们针对这个课题，展开了一系列的研究，对处方进行了优化，最终研制成功了稳定的rhIL-11的溶液配方，该配方可开发成直接注射给药的水针剂。

水针剂型取代冻干剂型是生物制品的发展趋势，许多医药公司都积极将细胞因子类蛋白质药物制成水针剂型，如干扰素、白介素2、G-CSF、EPO等。与冻干剂型相比，水针剂型具有明显优势，水针无需溶解，直接注射，给药方便，制造成本明显降低，易于被医生和患者接受，质量风险较小等。但是，截止目前，尚无rhIL-11注射液剂型被批准。

发明内容

本发明的目的在于创造性地发明一种稳定的rhIL-11水溶液及其制备方法用于改善rhIL-11粉针重建溶液外观不佳、不溶性微粒偏高、可见异物超标等问题，而且rhIL-11水溶液产品质量比粉针剂型有显著提高。本发明中适宜的稳定剂和缓冲体系是rhIL-11在溶液状态下保持稳定的关键要素。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于包括如下组分：

1）浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11；

2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；

3）稳定重组人白介素11的稳定剂；

4）等渗剂；

5）注射用水。

所述的水溶液中各组分，每0.4ml中按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11：2mg；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.3-1.1mg；3）稳定重组人白介素-11的稳定剂按总体积的0.001%-1%加入；4）等渗剂按总体积的0.1-5%加入；5）注射用水加至0.4ml。

所述的水溶液中各组分，每0.4ml中优选按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11：2mg；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.4-0.6mg；3）稳定重组人白介素-11的稳定剂按总体积的0.01%-0.05%加入；4）等渗剂按总体积的0.1-5%加入；5）注射用水加至0.4ml。

所述的缓冲体系采用磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，丁二酸盐缓冲液，Tris缓冲液中的一种；其中磷酸盐缓冲液，其组成为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠或者是磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；所述的醋酸盐缓冲液，其组成为醋酸和醋酸钠或者是醋酸和醋酸钾；所述的枸橼酸缓冲液，其组成为枸橼酸和磷酸氢二钠或者是枸橼酸和磷酸氢二钾；丁二酸缓冲液，其组成为丁二酸和丁二酸钠；Tris缓冲液，其组成为Tris碱和盐酸。

所述的缓冲体系优选采用磷酸盐缓冲液。

所述的稳定剂采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯中的一种。（购买厂商：德国默克）