[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen sulfate)，化学名称：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩)[3，2，C]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄，分子量：419.90，结构式：

硫酸氢氯吡格雷由法国山诺菲公司研制，是二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制剂，它通过直接抑制ADP与其受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物活化而起到降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率的作用。临床上用于预防心肌梗死、中风或外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。

根据已报道的文献，关于氯吡格雷硫酸氢盐合成路线概括起来，主要有3条思路。路线1：先合成后拆分法：专利US4529596具体描述4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯在碳酸钾和四氢呋喃存在下反应生成氯吡格雷的外消旋体，然后进行手性拆分，该路线中合成消旋的氯吡格雷的收率仅有45％。随后专利US5036156报道了对上述路线进行改进，用α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯代替α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯进行反应，产率有较大提高。虽然其工艺比较简单，原料价廉易得，但收率还不理想；另外放在最后进行手性拆分，目标产物的收率仅为一半。

路线2：先缩合再环合的方法：专利US5204469报道了用邻氯苯甲醛和氰化钠及羟胺反应生成α-氨基(2-氯)苯乙酸，酯化后与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯反应，然后进行手性拆分。用该路线，反应时间较长(40小时)，收率也低(50％)。另外一条路线是由邻氯扁桃酸与溴化磷反应生成α-溴(2-氯)苯乙酸，酯化后再与噻吩乙胺反应，最后拆分得该手性中间体；专利US6080875报道了将上述方法中的α-氨基(2-氯)苯乙酸甲酯先进行拆分，然后与噻吩-2-环氧丙酸钠和氰化硼氢化钠在乙酸的催化下反应生成该中间体。该路线虽然各步收率较高，但所用试剂氰化硼氢化钠不易得，影响其工业化。2001年专利US6180793报道了用2-噻吩乙胺与邻氯苯甲醛和氰化钠反应生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙腈，继而与氯化氢和甲醇反应生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酰胺，再用硫酸的甲醇溶液水解为噻吩乙胺基氯苯基乙酸甲酯，用(+)-樟脑-10-磺酸或(+)-酒石酸拆分得该中间体。采用该工艺路线，可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为中间体，且收率也有较大提高。但是总收率只有50％左右，且拆分得到中间体的纯度不高。所以在实际的工艺化大生产中不采用此路线。

路线3：先拆分后合成的方法：专利US5132435以邻氯扁桃酸为原料，首先进行拆分，甲酯化与苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团(-OSO₂Ph)的手性中间体，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在碳酸钾的催化作用下发生双分子亲核取代反应，构型翻转生成氯吡格雷，专利US5132435中在R-邻氯扁桃酸甲酯化后，与苯磺酰氯的磺酰化反应收率很低，仅为45％；另外最后一步反应时间偏长，均在20小时以上，该专利中使用二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷的沸点只有40℃，加热回流的温度受到限定。

然而上述方法制备的硫酸氢氯吡格雷纯度不高，美国USP标准中规定了需要控制氯吡格雷三个已知杂质，杂质A(CLPI-A，CAS号144750-42-5)，杂质B(CLPI-B，CAS号144750-52-7)，杂质C(CLPI-C，CAS号120202-71-3)。其中A是氯吡格雷的水解产物，B是同分异构体，有关物质C主要是右旋硫酸氢氯吡格雷的光学对映体。它们所表示的结构式分别为：

对于硫酸氢氯吡格雷中的有关物质，FDA规定这三种杂质不得超过HPLC积分面积的0.1％。主要是由于三种有关物质A，B，C均对硫酸氢氯吡格雷的药效有一定影响，因此，需要对其含量加以控制。

综上所述，上述方法制备的硫酸氢氯吡格雷纯度不高，所提供的产物处理或纯化方法为有机化学合成中的常规方法，这些方法本身很少能够获得97％或以上的纯度。另外，在硫酸氢氯吡格雷化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低。