[发明专利]一种阿加曲班脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿加曲班的新剂型，具体涉及一种阿加曲班的脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱化学研究所研制合成的抗血栓药，其化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子式C₂₃H₃₆N₆O₅S，分子量508.63，结构式为：

阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗疑血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。临床上用于周围动脉闭塞性疾病，急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。

阿加曲班在水中具有较差的溶解性，因此不适合制成包含高浓度阿加班曲的注射剂。美国专利US5214052通过将阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖类的溶出介质中来解决这一问题。中国专利CN101516370A提供了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂制成即可给药型可注射剂型。然而上述方法制备的阿加班曲注射剂，在长期放置过程中不稳定，影响了药物的临床应用。

目前国内已有阿加曲班注射液的销售，但是注射液长期放置澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差，阿加曲班含量下降。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质以分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

本发明人经过长期认真的研究，出乎意料的发现，将阿加曲班制成脂质体注射剂，能够提高药物的稳定性，提高生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的阿加曲班脂质体注射剂，主要由阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、吐温80制成，优选加入抗氧剂和赋形剂提高其稳定性。

为了形成品质优良的阿加曲班脂质体注射剂，重要的是寻找能与阿加曲班良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐温80能制成阿加曲班脂质体注射剂，其中，作为药物活性成分的阿加曲班的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的阿加曲班注射液相比，本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

一方面，本发明提供一种阿加曲班脂质体注射液，其主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，本发明的阿加曲班脂质体注射液，主要由以下重量配比的成分制成：

进一步优选地，十八胺和吐温80的重量比为2∶1。

作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。本发明人通过大量研究发现鞘髓磷脂特别适用于作为阿加曲班的基础磷脂成膜材料。

鞘髓磷脂作为一种天然磷脂，其含量非常高，容易获得，价格低廉。鞘髓磷脂的相变温度较高，易于形成稳定的脂质体膜。较其他磷脂更易形成品质优良的脂质体，进一步提高脂质体的包封率、稳定性和降低渗漏率等。

在本发明的阿加曲班脂质体注射液中，相对于10重量份的阿加曲班而言，鞘髓磷脂的用量为10-20重量份。如果鞘髓磷脂的用量低于10重量份，则无法形成稳定的脂质体；反之，如果鞘髓磷脂的用量的用量高于20重量份，则作为药物活性成分的阿加曲班的包封率下降，注射液的品质以及疗效降低。

本发明的阿加曲班脂质体注射液，特别之处在于采用十八胺和吐温80协同调节脂质体的膜稳定性。