[发明专利]用于治疗眼新血管疾病的组合治疗

说明书

本申请是申请日为2004年8月26日，申请号为200480031700.1的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2003年8月27日提交的美国临时申请序号60/498,407，律师档案号EYE-013P，和2004年3月26日提交的美国临时申请序号60/556,837，律师档案号EYE-013P2的优先权，所述文献都被以全文形式收作本文参考。

发明领域

本发明涉及眼科学和医学领域。更具体地讲，本发明涉及采用能抑制血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的试剂的组合治疗眼的新血管疾病。

发明背景

血管发生，又被称作新生血管形成，包括由现存的血管形成新枝(sprout)，以及它们侵入周围的组织。一种相关的过程，血管发生(vasculogenesis)包括业已存在于整个组织中的内皮细胞和成血管细胞的分化，以及它们随后连接在一起以便形成血管。

血管发生广泛出现在发育期间，并且还出现在创伤愈合期间的健康身体内，以便在损伤或伤害之后恢复血液流向组织。不过，血管发生也与癌和肿瘤形成相关。实际上，肿瘤组织中血管的量是乳腺癌(Weidner等，(1992)J.Natl.Cancer Inst.84：1875-1887)、前列腺癌(Weidner等，(1993)Am.J.Pathol.143：401-409)、脑肿瘤(Li等，(1994)Lancet 344：82-86)和黑素瘤(Foss等，(1996)Cancer Res.56：2900-2903)的有力的消极预后指标。最近发现，血管发生与许多医学领域的其他疾病状态相关，包括风湿病学、皮肤病学、心脏病学和眼科学。具体地讲，不希望的或病理学组织特异性血管发生与某些特殊疾病状态相关，包括类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和银屑病(参见例如，Fan等，(1995)Trends Pharmacol.Sci.16：57；和Folkman(1995)Nature Med.1：27)。另外，血管通透性的改变被认为在正常和病理学生理过程中起着作用(Cullinan-Bove等，(1993)Endocrinol.133：829；Senger等，(1993)Cancer and Metastasis Reviews 12：303)。尽管血管生成过程在上述每一种疾病中都可能与发育血管发生和肿瘤血管发生共有很多特征，但是各自可能具有由于周围细胞的影响产生的特殊的特征。

若干眼疾病涉及血管发生的改变。例如，糖尿病性视网膜病，是导致成年人失明的第三大原因(在美国占失明人数的几乎7％)，与广泛的血管生成事件相关。非增殖性视网膜病伴随着视网膜内的周细胞的选择性丧失，并且它们的丧失导致了相关毛细血管的扩张，并且导致了血流的增加。在扩张的毛细血管中，内皮细胞增殖，并且形成外翻，它形成微动脉瘤，并且相邻的毛细血管被阻塞，从而微动脉瘤周围的视网膜区域没有被灌注。最终，支路血管出现在相邻的微动脉瘤区域之间，并且可以看到具有微动脉瘤的早期糖尿病性视网膜病和无灌注的视网膜区域的临床图像。微动脉瘤泄漏，并且毛细血管可能出血，导致渗出物和出血。一旦确定了背景糖尿病性视网膜病的起始阶段，所述状况会发展数年时间段，发展成增殖性糖尿病性视网膜病，并且导致大约5％的失明病例。当视网膜的某些区域持续丧失它们的毛细血管并变得不能灌注，从而导致在视网膜盘和其他地方出现新血管时，发生增殖性糖尿病性视网膜病。这些新血管生长成玻璃体，并且容易出血，从而导致视网膜前出血。在晚期增殖性糖尿病性视网膜病中，大量的玻璃体出血可能填充玻璃体腔的大部分。另外，新血管伴随着纤维组织增殖，它可能导致牵引视网膜脱离。

糖尿病性视网膜病主要与糖尿病的持续时间相关；因此，随着人群年龄和糖尿病患者生活的更长，糖尿病性视网膜病的流行率将增加。激光治疗目前被用于非增殖性和增殖性糖尿病性视网膜病。黄斑区周围的泄漏性微动脉瘤的病灶激光治疗使患有临床上显著的黄斑水肿的患者视力的丧失降低了50％。在增殖性糖尿病性视网膜病中，全视网膜光凝固导致了在整个视网膜上散布数千个微小的灼伤(避开黄斑区)；这种治疗能降低失明比例60％。黄斑水肿和增殖性糖尿病性视网膜病的早期治疗能预防95％的患者在五年时间内失明，而晚期治疗只能防止50％的患者失明。因此，早期诊断和治疗是重要的。