[发明专利]抗病毒药物替诺福韦酯中间体氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗病毒化学药物领域，具体涉及一种抗乙肝和HIV病毒药物替诺福韦酯的中间体的制备方法。

背景技术

替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-l-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐，是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是一可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前药，结构式如下：

替诺福韦酯口服吸收后迅速转变成替诺福韦（R）-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物。而且替诺福韦酯针对慢性乙型肝炎病毒HBV感染的临床试验也证明其可以作为抗乙型肝炎的一线治疗药物。

目前合成替诺福韦酯，主要通过PMPA与卤甲基异丙基碳酸酯两个片段的合成，其反应式如下：

PMPA的合成方法已有了大量的报道，但是对其侧链卤甲基异丙基碳酸酯的合成报道却很少。而卤甲基异丙基碳酸酯的合成主要集中在卤甲酸氯甲酯的合成

（1）DE-PS 3241568报道，由无水甲醛和光气为原料，硫脲作催化剂，在-10～60℃反应，制得氯化氯甲酸酯，其产率为60～70%，但该方法需由仲甲醛解聚产生无水甲醛气体，工艺难度较大。

（2）《天津化工》1998，4，43-45，直接使用氯甲酸甲酯为原料进行氯气氯化制备氯甲酸氯甲酯。其氯甲酸甲酯仍然采用光气与甲醇的反应制备，步骤繁琐，成本较高。

国外相关专利文献更是很少报道氯甲酸氯甲酯或氯甲基异丙基碳酸酯的合成。鉴于替诺福韦酯在临床应用较为优越的治疗作用和市场大量需求的必要，寻找一种中间体氯甲基异丙基碳酸酯产率高且又经济实用，易于控制，危险性小的合成方法与工艺是目前较为迫切的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤少、收率高、可控性强、成本较低的抗病毒药物替诺福韦酯侧链中间体氯甲基异丙基碳酸酯的一种合成方法。

本发明包括以下三个步骤：

1）在0~35℃环境温度和催化剂存在的条件下，将甲酸甲酯和氯气发生反应，得到氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯的混合物； 

所述催化剂和甲酸甲酯的投料摩尔比为0.001~0.05︰1；所述催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化二苯甲酰（BPO）；

    2）于50~110℃温度条件下和催化剂存在的条件下，将氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物与氯气发生反应，减压精馏出产品，得到氯甲酸氯甲酯；

所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物总量与催化剂的摩尔比为1︰0.001~0.05；所述的催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化二苯甲酰（BPO）；

3）在-20~100℃温度下，于溶剂中，将氯甲酸氯甲酯在有机碱或缚酸剂的作用下与异丙醇反应，过滤，再经洗涤、干燥、减压精馏得到氯甲基异丙基碳酸酯；

所述氯甲酸氯甲酯和有机碱的投料摩尔比为1︰1~3；所述有机碱或缚酸剂结构为R₁R₂R₃N、吡啶或其衍生物、咪唑或其衍生物、或者含有咪唑基团、吡啶基团或R₁R₂N-基团的聚合物中的至少任意一种（其中R₁，R₂，R₃为相同或不相同的C1~C8饱和烃基或芳香基团）；

所述的溶剂为苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷、氯仿、C1~C9饱和烷烃、RCOOCH(CH₃)₂结构的酯（其中R为C1~C12饱和烃基或芳香基团以及其相关卤代衍生物）中的至少任意一种。

本发明解决了现有技术中替诺福韦酯侧链中间体的合成工艺原料难以获得、收率低、副反应多等不适于工业化生产的诸多问题。建立了适合工业化生产的新方法和工艺。

本发明的技术方案可通过以下具体合成路线来表示：

优选地，本发明所述步骤1）中：

所述催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）；

所述温度范围为25~35℃；

所述催化剂与甲酸甲酯的投料摩尔比为0.001-0.05︰1。

步骤2）中：

所述催化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）；