[发明专利]手性2',5-二羰基-3-芳基螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2,2-二腈衍生物及其制备

说明书

技术领域

本发明属于不对称催化领域，具体涉及一种以手性伯胺催化剂和质子酸共催化制备手性2′，5-二羰基-3-芳基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2，2-二腈类化合物的方法。 

背景技术

手性的螺环羟吲哚结构单元广泛存在于天然产物和生物活性药物分子中。由于该类化合物具有较强的生物活性和较高的结构复杂性-立体选择性的构建季碳中心，因此高效合成该类化合物是有机合成研究的一个热点，并引起了有机合成化学家的极大兴趣。 

通过设计不同类型的反应底物和手性配体，应用金属催化的不对称反应合成多类手性的螺环羟吲哚，如：不对称Heck反应、不对称烯丙基取代反应、不对称3+2环加成反应等。 

随着有机小分子催化的深入研究，有机小分子催化的串联反应或多米诺反应成为合成环状化合物的合成方法，并高效的应用到合成多取代的螺环羟吲哚骨架的手性化合物，如：螺环[羟吲哚-四氢吡咯]衍生物、螺环[羟吲哚-四氢吡喃]衍生物、螺环[羟吲哚-环己烯醛]衍生物、螺环[羟吲哚-环己烯醇]衍生物等。 

由于含有螺环[羟吲哚-环己烯酮]骨架的化合物是一类重要的羟吲哚生物碱类化合物，具有潜在的生理活性和药理活性，最近药物研发公司和有机合成化学家在这方面有了进一步的研究： 

(1)关于药物活性的研究，药物化学家发现多种含有螺环羟吲哚化合物具有广泛的生理和药理活性，例如：Chitosenine在生物体中具有短暂的抑制神经传输的作用；NITD609具有杀死血液中引起疟疾的疟原虫；Strychnofoline在多种细胞体中能够抑制间接核分裂；钩吻碱(Gelsemine)是植物钩吻提取物，虽然对人有剧毒，但却具有改善动物生产性能的作用，因此可以代替国家已禁止使用于动物食粮中的抗生素；化合物A以一种治疗妇科病的候选药物，不仅具有避孕作用，而且能够治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位以及荷尔蒙相关的癌变；B是一种有效地非肽MDM2抑制剂，具有抗增殖、抗癌细胞的功效(参考：S.Sakai，N.Aimi，K.Yamaguchi，H.Ohhira，K.Hori and J.Haginiwa，Tetrahedron Lett.，1975，16，715；S.Sakai，N.Aimi，K.Yamaguchi，E.Yamanaka and J.Haginiwa，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1.，1982，1257；M.Rottmann，et al.Science.，2010，329，1175；B.Tan，N.R.Candeias and C.F Barbas III，Nat.Chem.，2011，3，473；O.Dideberg，J.Lamotte-Brasseur，L. Dupont，H.Campsteyn，M.Vermeire，L.Angenot，Acta Crystallogr.Sect.B.，1977，33，1796；A.Fensome，R.Bender，J.Cohen，M.A.Collins，V.A.Mackner，L.L.Miller，J.W.Ullrich，R.Winneker，J.Wrobel，P.Zhang，Z.Zhang，Y.Zhu，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3487-3490；A.Fensome，W.R.Adams，A.L.Adams，T.J.Berrodin，J.Cohen，C.Huselton，A.Illenberger，J.C.Kern，V.A.Hudak，M.A.Marella，E.G.Melenski，C.C.McComas，C.A.Mugford，O.D.Slayden，M.Yudt，Z.Zhang，P.Zhang，Y.Zhu，R.C.Winneker，J.E.Wrobel，J.Med.Chem.2008，51，1861-1873；Q.Ding，J.-J.Liu，Z.Zhang，WO 2007/104714，2007)。 

(2)2008年Roche制药公司公开了一种螺环[羟吲哚-环己烯酮]骨架的生物医药，PCT国际申请号WO2008/055812。同时还公布了该化合物用作与MDM2相互作用的抗拮剂和制备抗癌试剂的应用(参考：Liu，J.-J.；Zhang，Z；(Hoffmann-LaRoche AG)，PCT Int.Appl.WO2008/055812，2008)，其结构式如下所示：