[发明专利]ErbB受体激动剂在制备治疗癫痫病的药物中的应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及ErbB受体激动剂在制备治疗癫痫病的药物中的应用。

(二)背景技术

癫痫(epilepsy)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。癫痫患病率很高，中国约有一千万患者，影响总人口的大约1％，癫痫死亡率约为20％。给家庭、社会造成很大的负担。目前，经过现有的抗癫痫药物治疗，仍有大约30％的患者不能控制。药物不能控制的癫痫即难治性癫痫的死亡率更高，可达50％，尽管对于药物不能控制的癫痫目前多采取手术治疗，但适合手术的患者只占一小部分。因此，寻找有效和安全的治疗药物是生物医学重要的目标之一。

在大脑中，约有10～20％的神经元是GABA能中间神经元，尽管数量不多，但是GABA能中间神经元在感觉信息的处理、神经环路的同步化、脑电节律、抑制癫痫活动中发挥了重要作用。特别是一种表达钙结合蛋白parvalbumin(PV)的细胞占抑制性中间神经元的50％之多，由于其高频的发放特点，又被称作快发放中间神经元。来自不同实验室David Lau，Ikuo Ogiwara等人用在体脑电记录的方式显示PV中间神经元的低功能可以导致癫痫发生。在解剖学上，PV中间神经元与周围神经元主要有两类连接方式，(1)通过投射到椎体神经元的胞体以及轴突起始端来调节椎体神经元发放；(2)通过缝隙连接与周围的PV神经元广泛连接，进而影响抑制性网络的同步化活动。

神经调节蛋白(Neuregulin，NRG)是生长因子家族的一员，主要由(NRG1～4)所编码，NRG1是被诠释较多的一种。由于不同的转录起始位点和选择性剪切，NRG1可以产生6种蛋白(I-VI)和至少31种亚型。NRG1的受体ErbB根据亚型分为ErbB1～ErbB4四个受体。其中ErbB1和ErbB2没有配体结合区，但是胞内段具备水解和激酶活性；而ErbB3可以结合NRG1但是不具备激酶活性。ErbB4是唯一一个可以特异性结合NRG1并且具有激酶活性的受体。ErbB受体之间可以形成同二聚体或异二聚体。NRG1通过激动ErbB酪氨酸激酶受体，继而激活细胞内信号传导通路，产生一系列细胞反应，包括增生、凋亡、迁移、分化和黏附的活跃或抑制。

2010年，Fazzari等人发现ErbB4集中在中间神经元上表达，特别是在PV神经元上。这一结果提示，PV中间神经元很可能是NRG1-ErbB4信号的主要细胞靶点。

(三)发明内容

本发明研究了ErbB4激动剂NRG1对癫痫的抑制作用，为探索癫痫抑制药物的新型有效“靶标”和分子提供研究方向，为治疗以神经元兴奋性改变为基础的脑系疾病提供候选治疗药物。

本发明采用的技术方案是：

ErbB受体激动剂在制备治疗癫痫病的药物中的应用。所谓ErbB4受体激动剂，是指神经调节蛋白-1(Neuregulin-1)。所述Neuregulin-1分为内源性和外源性激动剂两种。外源性Neuregulin-1为人重组蛋白Neuregulin-1beta 2(NRG1)，它是由61个氨基酸组成的多肽链。内源性Neuregulin-1是由神经元或胶质细胞细胞产生，这里所用ErbB4胞外段(aa1-659，ecto-ErbB4)中和掉的部分。

优选的，所述ErbB受体激动剂为ErbB4受体激动剂。

具体的，所述ErbB受体激动剂可用于制备增强皮层和海马区域PV中间神经元的兴奋性的药物。

优选的，所述ErbB受体激动剂为NRG1(人重组Neuregulin-1 beta2)，由61 amino acids组成，序列为：

shlvkcaekektfcvnggecfmvkdlsnpsrylckcpne ftgd rcqnyvmasfykaeelyq；分子量为7055道尔顿。

ErbB4一旦与NRG1结合，ErbB4即被激活，其羧基末端的络氨酸残基发生磷酸化并聚集连接蛋白如Shc和Grb2等，进而激活Ras-Raf-Erk信号通路。

本申请发明人经研究发现，ErbB4受体可能是抗癫痫药物的潜在靶点，ErbB4激动剂NRG1对癫痫有一定的抑制作用，其机制是中间神经元上的Kv1.1钾通道。

本发明的有益效果主要体现在：本发明揭示了ErbB4激动剂NRG1对癫痫的抑制作用并对其机理进行了深入研究，为探索癫痫抑制药物的新型有效“靶标”和分子提供研究方向，为治疗以神经元兴奋性改变为基础的脑系疾病的新药筛选提供了基础。

(四)附图说明