[发明专利]N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

N-单取代哌嗪-2,3-二酮是制备青霉素类抗生素如哌拉西林等；头孢类抗生素如头孢哌酮、头孢拉宗等；血小板凝聚抑制剂如N-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]哌嗪-2,3-二酮-N′-乙酸、N-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]哌嗪-2,3-二酮-N′-乙酸等；植物生长调节剂如N,N′-双(膦酰基苯基次甲基)哌嗪-2,3-二酮等；及其他类型化合物的重要中间体，用途广泛，其结构式如下。

其中，R可以为：烷基：如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等；取代烷基：如羧甲基、烷氧羧甲基、苄基、取代苄基、苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、3-(4-脒基苯氧基)丙基、4-(4-脒基苯氧基)丁基、膦酰基苯基次甲基等；芳基：如苯基、取代苯基等；取代羰基：如烷酰基、烷氧甲酰基、氯甲酰基、氨甲酰基、取代氨甲酰基、叔丁氧羰基、环烷甲酰基、芳环甲酰基、杂环甲酰基等；以及硝基、亚硝基、羟基等等。

现有资料报导，制备N-单取代哌嗪-2,3-二酮均采用先取代后环合的两步合成法，即：第一步以乙二胺为起始原料，先与取代试剂经取代反应制得相应中间产物N-单取代乙二胺；第二步再以中间产物N-单取代乙二胺为原料，与环合试剂经环合反应制得最终相应目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮（DE 2824610、GB 1508062、US 4087424、US 4534977、US 4965358、US 6153613A、US 4948892、US 5877174、DE 2019820、DE 19515500、WO 9602503、JP 57-118571、JP 6-323813、JP 6-336883、JP 6-336884、CN 101857574A、CN 1170409，J.Org.Chem.,1950,15(1):68-73、J.Org.Chem.,1994,59(17):4988-4992、J.Org.Chem., 1998,63(12):4131-4134、Chem.Phram.Bull.,1981,29,386-389、Chem.Phram.Bull.,1981,29,684-698、Tetrahedron Letters,1975,3979-3982、Tetrahedron Letters,1992,33,1941、Tetrahedron,2000, 56:3319-3326、Tetrahedron,2002,58: 3297-3312、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1999,3499-3505，等等），具体反应简式如下。

上述合成路线尽管反应原理简单、合成步骤少，但其中间产物N-单取代乙二胺的制备非常棘手，其不足主要体现在：1）收率低（40%～75%不等）、副产物多（同时生成N,N′-二取代和多取代乙二胺），且中间产物N-单取代乙二胺与原料和副产物必须充分分离，否则会严重影响第二步环合反应的收率；2）后处理分离能耗大、周期长、生产效率低，中间产物N-单取代乙二胺与原料乙二胺、副产物N,N′-二取代和多取代乙二胺必须经由长时间（＞30h）、高能耗（110℃～190℃）精馏等单元操作才可实现分离；3）设备投资与维护费用大，导致生产成本高，不利于工业化推广。

尽管针对中间产物N-单取代乙二胺的合成有一些改进的研究报导（US 4217308、GB 2082172、GB 2051040、GB 2013180A、CA 47779、CA 1120059、GB 1007343、DE 2900060、DE 3128810、DD 259846、DD 286348、US 5001267、CN 1438993，J.Am.Chem. Soc.,1941,63,852、J.Am.Chem.Soc.,1951,73,1370-1371、J.Org.Chem.,1957,22(5):538、J.Org. Chem.,1992,57, 6257-6265，等等），但均未能从根本上克服N-单取代乙二胺合成收率低、分离困难、成本高等缺陷。

由此可见，现有N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法并不完善，不能适应全球目前大力倡导的低碳环保、节能降耗的经济发展形式。因此，研究和开发一种高收率、高效率、低能耗、设施简单、操作简便的N-单取代哌嗪-2,3-二酮的新合成方法非常必要。

发明内容