[发明专利]一种甲磺酸阿比朵尔晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物晶型的制备技术领域，具体涉及一种治疗和预防流感病毒的药物甲磺酸阿比朵尔的适合药用的晶型的制备方法。

背景技术

目前国内外临床上使用的抗病毒化学药物主要有阿比朵尔、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦和扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量使用时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但其具有核苷类药物的致畸、致变毒性，会引起贫血及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易出现耐药性。该类药物还会引起中枢神经系统的毒性反应，从而降低了临床使用价值。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦的疗效确切，但价格很昂贵。

目前已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)是一种抗流感病毒新药。其作用机理是通过激活2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐酸阿比朵尔已在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点：1、对流感病毒甲型和乙型均有效。2、既有治疗作用，也有预防作用。3、兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD₅₀＞3000mg/kg。小鼠口服LD₅₀＝340mg/kg。慢性毒性试验：大鼠100-125mg/kg，狗25mg/kg，口服给药6个月，均未出现病理学变化，对兔和豚鼠长期用药也较安全。

盐酸阿比朵尔的理化性质特点为其在水中几乎不溶(1g本品在10000mL水中不能溶解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收。

俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿比朵尔的研究，研究表明甲磺酸阿比朵尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，是一种有开发前景的新产品。

甲磺酸阿比朵尔为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate。结构式如下：

俄罗斯专利RU2394618C2提到甲磺酸阿比朵尔，但未涉及到具体晶型。甲磺酸阿比朵尔无晶型的粉末，容易吸水，不稳定，不易保存。本发明制备的甲磺酸阿比朵尔晶体为一种新的基本不含水及其他溶剂的结晶形态。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种不含水及其他溶剂的甲磺酸阿比朵尔晶型的制备方法。所制备的甲磺酸阿比朵尔晶型稳定，吸湿性低，容易保存，溶解性好(1g本品可溶于27mL水中)。制备方法简便，易操作，适合工业化生产。

为了实现本发明的目的，本发明采取了如下技术方案，一种甲磺酸阿比朵尔晶型的制备方法，其步骤如下：

将阿比朵尔原料药溶于有机溶剂并加热至45-55℃，然后加入甲磺酸，搅拌反应0.5-1.5h，冷却后，继续搅拌10-14h使结晶析出，滤集析出的结晶，然后用异丙醇洗涤结晶1-3次，真空干燥后，即得到一种吸湿性低且能满足药物制剂稳定性要求的甲磺酸阿比朵尔晶型，纯度达99.5％以上。

所述有机溶剂是二氯甲烷、无水乙醇或丙酮；

所述阿比朵尔原料药与有机溶剂用量比例为1g∶(5-10)mL；

所述阿比朵尔原料药与甲磺酸的摩尔比为1∶0.8-1∶1.5；

所述搅拌的速率为100-750rpm。

本结晶工艺无需特殊的操作，省时节能。

本发明方法制得的甲磺酸阿比朵尔的晶体特征：

(1)熔点范围为167.5-168.5℃；

(2)差热分析(DSC)图谱见图1，在206.27℃附近有一个吸热峰；

(3)红外图谱见图谱2，甲磺酸阿比朵尔晶体用KBr压片测得的图谱在3414、3065、2981、2361、1691、1481、1437、1326、1175、1039、955、773、736和553cm^-1处有较强吸收峰；

(4)X-射线粉末衍射图谱见图谱3，以度表示的2θ在10.18、11.88、12.36、14.09、14.32、16.85、19.08、20.05、20.10、36.33处有特征峰。

本发明的一种甲磺酸阿比朵尔晶型的制备方法的优点和有益效果如下：

1、步骤少，所用试剂少，符合环保节能的要求。