[发明专利]一种小分子MEK蛋白激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种小分子MEK蛋白激酶抑制剂、其制备方法及其在用作制备治疗肿瘤、风湿 性关节炎和其他疾病的药物上的用途。

背景技术

ERK/MAPK信号转导途径与细胞增生、存活、分化、凋亡等生理过程密切相关。MEK 蛋白激酶是ERK/MAPK信号转导途径的一环。ERK和其信号途径在肿瘤的生长过程中起重要的 调节作用。在人类的许多肿瘤中，都发现了ERK的过度激活。如果能够发现一个抑制ERK的过 度激活的化合物，那么这个化合物就有可能开发成一个有潜力的抗癌药。我们是用抑制MEK蛋 白激酶活性的方法来阻断ERK的过度激活。

有丝分裂活化蛋白激酶(MAPK)通路是细胞内刺激和细胞外刺激之间重要的连接器，如生 长因子，细胞因子和癌基因，以及与粘附，运动，增殖和恶性转移有关的细胞反应。RAS是小 GTP酶激活蛋白，可以将活性信号从生长因子，细胞因子和癌基因传导到Raf，接着传导到 MAPK(MEK)。然后MEK磷酸化，活化细胞内信号传导激酶(ERK，，也被称为MAPK)。Ras，Raf和MEK 是这个通道中的主要目标。

MEK蛋白家族包括MEK1和MEK2，具有双特异性激酶活性，并参与了酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸 残基磷酸化。MEK激酶具有高度特异性，已知的仅有ERK1和ERK2磷酸化。从加强上游刺激或激活 突变来组成性地激活MEK，这是致癌，并且与广泛的人类肿瘤有关。大多数已知的MEK抑制剂不能 与MEK的ATP的对接区域结合。相反，抑制剂通过结合ATP对接区域周围的特定结合区域，来稳定 激酶的无效构象。这种独特的相互作用被用来解释特异性MEK抑制剂的程度。

美国ASTRAZENECA等公司开展了MEK蛋白激酶抑制剂治疗实体瘤的临床试验研 究，现在在临床二期阶段。据报道，该MEK蛋白激酶抑制剂对实体瘤有明显的治疗效果。另 外MEK蛋白激酶抑制剂在临床研究阶段的公司还包括Roche，Exelixis，Ardea Bio和 Novartis。

我国卫生部统计资料表明：目前我国每年新生肿瘤患者总数约212.7万人左右，其中， 每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中， 恶性肿瘤现有患者约148.5万左右。

综上所属，如果能够研制出一种质量稳定，具有良好的药动力学性质和能够有效的抑制MEK 蛋白激酶的小分子化合物将会对人类的健康保健做出重大贡献。

发明内容

本发明采用的技术方案为：一种化合物，所述的化合物具有如下结构：

其中R₁为-F、-Cl、-Br、-CH₃；R₂为-I或者-Br。

本发明包括结构式I所示的化合物的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐及其它可以在医学 上应用的盐。

本发明的小分子化合物，可以作为小分子MEK蛋白激酶的抑制剂，通过抑制MEK蛋白激酶 在肿瘤组织中的表达来达到治疗肿瘤的目的。本发明的小分子化合物对治疗肿瘤，特别是胰腺 癌有特效。本发明的小分子化合物同样适用于治疗慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、老年 痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗 症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病。

本发明的小分子化合物的合成方法如下：