[发明专利]一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物，特别涉及一种炎琥宁化合物及其制备。

背景技术：

炎琥宁化学名称为：14一脱羟一11，12一二脱氢穿心莲内酯一3，19一二琥珀酸半酯钾钠盐，

炎琥宁为中药穿心莲经过提取再经酯化、脱水、成盐精制而成，一般用穿琥宁制备。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。

目前上市的产品有炎琥宁注射液以及注射用炎琥宁两种制剂，现有炎琥宁，不良反应事件问题较为突出，主要以全身性损害为主。特别是过敏性反应等。经过测定，是其在合成过程引入的杂质有关，如中间体：14一脱羟一11，12一二脱氢穿心莲内酯一3，19一二琥珀酸半酯单钾盐，14一脱羟一11，12一二脱氢穿心莲内酯一3，19一二琥珀酸半酯，由于炎琥宁注射剂为静脉用药，所以对其原料药炎琥宁的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后炎琥宁的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。

为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，得到的托烷司琼的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％，解决了上述技术缺陷。

发明内容：

本发明提供一种炎琥宁的制备方法，该方法经过以下步骤：

步骤1，将穿琥宁加入到乙醇溶液中，搅拌，得白色悬浊液；

步骤2，室温常压下滴加碳酸氢钠水溶液，滴加过程中通入氮气，并搅拌，反应至澄清，得黄色溶液；黄色溶液冷却后，析出炎琥宁粗品结晶；

步骤3，炎琥宁粗品结晶用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶；

其中，穿琥宁和乙醇的比例为1∶3(g/ml)，

加入的碳酸氢钠浓度为5％(g/ml)，乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1(v/v)，结晶和混合溶剂的比例为1∶8(g/ml)活性炭用量为溶液体积的5％(g/ml)；

优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。

本发明的重点在于炎琥宁化合物的精制步骤，得到的纯化的炎琥宁原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：

合成的炎琥宁粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。

表1炎琥宁纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量