[发明专利]蒈醛酸内酯、卡龙酸、卡龙酸酐及其关键中间体的新合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及蒈醛酸内酯、卡龙酸、卡龙酸酐及其关键中间体的新合成方法。

背景技术

蒈醛酸内酯(Caronaldehydic acid hemiacetal)是生产目前菊酯类杀虫剂中毒力最高的溴氰菊酯(分子式如下)的重要中间体，广泛应用于农药和医药领域，其分子式如下。

蒈醛酸内酯

溴氰菊酯

卡龙酸是生产丙肝蛋白酶抑制剂boceprevir重要中间体卡龙酸酐的原料，同时也广泛应用与农药和其他有机合成领域，它们的化学式如下：

卡龙酸    卡龙酸酐

目前蒈醛酸内酯的通用合成路线如下：

该路线以菊酸乙酯为起始物料合成蒈醛酸内酯，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用臭氧作为氧化剂，用电量大，操作危险容易引起爆炸，同时臭氧对环境造成污染。

目前卡龙酸酐通用合成路线如下：

该路线中同样以菊酸乙酯为起始物料合成卡龙酸，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用的大量的高锰酸钾作为氧化剂，操作危险容易引起火灾，同时生成的大量含锰残渣对环境造成污染。同时在氧化反应中丙酮的使用量非常大，而且回收后无法继续使用在本反应中，使生产成本大大提高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供一种合成蒈醛酸内酯、卡龙酸及卡龙酸酐的方法。用更经济，更安全，更环保的方法实现该产品的生产制备，提高收率和质量，降低成本，节约资源和能源。

本发明采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，通过对双键的加成生成三元环关键中间体，接下来对乙酯和保护基水解，再通过控制氧化条件分别得到蒈醛酸内酯及卡龙酸。最后通过卡龙酸的环合获得卡龙酸酐。总体反应路线如下：

本首先提供了一种3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，包括下列步骤：

1)以羟基被保护的异戊烯醇(I)为原料；用式(II)的化合物对原料的双键进行加成反应，得到三元环中间体(III)；

2)对三元环中间体(III)上的乙酯基进行水解反应，并脱除保护基R，得到3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸(IV)；

反应路线如下：

式中：R为保护基团；R₁为任选取代或未取代的烷基、任选取代或未取代的杂烷基、任选取代或未取代的环烷基、任选取代或未取代的杂环烷基、任选取代或未取代的芳基和任选取代或未取代的杂芳基。

优选的，所述保护基团R选自酯类保护基、烷基醚类保护基和硅醚类保护基。进一步的，所述酯类保护基可以选用但不限于乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基(如对硝基苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对甲氧基苯甲酰基)；所述烷基醚类保护基可以选用但不限于苄基、三苯基甲烷基或四氢吡喃基；所述硅醚类保护基可以选用但不限于三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基。

优选的，R₁为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基；最优选为乙基。

步骤1)中，所述的加成反应以铜类催化剂为催化剂，反应溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种的混合，反应温度为25～110℃。

优选的，所述铜类催化剂选自金属铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酰铜以及氯化铜中的一种或多种。

优选的，原料1-RO基-3-甲基-3-丁烯与式(II)化合物的摩尔比为(0.5～1.5)∶1，铜类催化剂与原料1-RO基-3-甲基-3-丁烯的重量比为(0.01～0.5)∶1。

步骤2)中，所述的水解反应条件为本领域中水解乙酯基的常规反应条件，例如：所述水解反应于氢氧化钠的水溶液中进行，反应温度优选为50℃。所述氢氧化钠水溶液中含有氢氧化钠15～30wt％。所述脱除保护基R，可以根据具体选用的保护基团采用本领域中相应的脱除保护基的方法。

进一步的，本发明所提供的蒈醛酸内酯的合成方法，包括步骤：使3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸溶于水中，调节pH值为7～11，然后进行氧化反应；所述氧化反应的条件为：在-5～15℃下，加入有机溶剂、溴化钾和四甲基哌啶氧化物，并滴加次氯酸钠的水溶液；然后升高温度至20～25℃进行反应；氧化反应完全后分离获得产物蒈醛酸内酯。其中：