[发明专利]头孢哌酮钠舒巴坦钠制剂生产工艺

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是头孢哌酮钠舒巴坦钠制剂的生产工艺。

背景技术

头孢哌酮钠舒巴坦钠为一复合制剂，舒巴坦为广谱酶抑制剂同时具有较弱的抗菌活性，对金葡菌及多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有强大的不可逆的抑制作用，但对某些阴性杆菌染色体介导的β-内酰胺酶无活性。头孢哌酮是一个第三代头孢菌素，对β-内酰胺酶的稳定性较差，二者联合，不但对阴性杆菌显示明显的协同抗菌活性，联合后的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。流感杆菌、产气杆菌、摩根杆菌、类杆菌、大肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、不动杆菌、肺炎杆菌等均对本品有较好的敏感性。

注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠是由头孢哌酮钠(第3代头孢菌素)和具有部分抗菌活性的β2内酰胺酶抑制药舒巴坦钠1：1组成的广谱抗菌药,对革兰阳性)菌、阴性菌和部分厌氧菌有拮抗作用,尤其是对革兰氏阴性菌作用明显,对铜绿假单胞菌也有较强的拮抗作用。临床应用广泛,主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、败血症和烧伤感染等疾病。

由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均为内酰胺类化合物,二者结构都存在不稳定性因素,影响了药品的生产、贮存和临床使用。

发明内容

本发明通过对影响头孢哌酮钠/舒巴坦钠稳定性的几个常见因素进行了较为详细的研究,找出影响稳定性的因素,对头孢哌酮钠舒巴坦钠制剂生产工艺进行了改进，使产品在生产和贮存中药效更为稳定，临床使用中获得更好的治疗效果。

具体实验内容如下：

1　仪器与试药　

1.1 仪器　 2690型高效液相色谱仪(美国Waters公司) , 2996PAD检测器, Empower pro色谱工作站,Milli - QG超纯水制备仪(美国Millipore公司) 。

1.2 试药 头孢哌酮钠对照品(批号:1304202200304) ,舒巴坦钠对照品(批号:1304302200305) ,均由中国药品生物制品检定所提供。注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠(商品名:铃兰欣,哈药集团制药总厂生产,批号: B200610311) , 0. 9%氯化钠注射液(批号: C0712232A)和5%葡萄糖注射液(批号: C0712292A)由天津百特医疗用品有限公司生产,其他试剂均为分析纯,实验用水为超纯水。

2　方法与结果　

2.1　色谱条件　色谱柱: Phenomenex C18 ( 250 mm ×4. 6 mm,5μm) , 流动相: 0.005 mol·L^-1四丁基氢氧化铵溶液(磷酸调pH值至4)—乙腈( 75：25) ,流速: 1.0 mL ·min^-1, 检测波长:230 nm,进样量: 10μL。

2.2　测定波长的选择　分别取头孢哌酮钠和舒巴坦钠对照品适量,加流动相溶解并制成浓度分别为0. 5 mg·mL^-1的混合对照品溶液,按“2.1”项下色谱条件进样分析。经PDA检测器检测,头孢哌酮钠的最大吸收波长为239, 267 nm,舒巴坦钠的最大吸收波长为218 nm,考虑到本实验同时测定两个成分的含量,选择230 nm作为测定波长。

2.3　头孢哌酮钠和舒巴坦钠稳定性的影响因素考察　本研究以头孢哌酮钠和舒巴坦钠的含量为指标考察了两者共存条件下,光照、氧化、pH值及温度对各自稳定性的影响。

2.3.1 光照影响　取本品适量,置于光照箱中,在( 4500±500) Lx下,放置10 d。此期间第1, 6, 11天,取样测定。与第1天比较,光照5, 10 d后头孢哌酮钠的含量分别为99. 74% ,99. 10% ,舒巴坦钠含量分别为99. 81% , 99. 84%。结果显示:本品在强光(4 500 ±500) Lx条件下, 10 d内,头孢哌酮钠含量有所降低,表明对光不稳定,舒巴坦钠含量基本不变,表明对光稳定。

2.3.2　氧化影响　取本品10 mg,精密称定,置10 mL量瓶中,加适量流动相溶解,加过氧化氢溶液1 mL,流动相配至刻度,混匀。分别于2, 4, 6, 8, 10 h,取样测定。结果见表1。结果表明:随着氧化时间的加长,头孢哌酮钠和舒巴坦钠的含量均在下降,证明这两者对氧化均不稳定。

表1　氧化不同时间后样品的相对含量