[发明专利]注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及注射用头孢米诺钠粉针剂的生产工艺，以及头孢米诺钠中有机溶剂残留的检测方法。

背景技术

头孢米诺钠是一种新型的头霉素类抗生素，其具有双重的作用机制。与其他头孢菌素一样，本品于青霉素结合蛋白（PBP）具有高度的亲和性，与之结合可阻止细菌细胞壁的合成。本品还特有作用于肽聚糖的机制，其7β位侧链末端的D-半胱氨酸与肽聚糖结合，抑制脂蛋白（肽聚糖与外膜结合的蛋白）同肽聚糖结合，使细胞壁形成球状突起，从而形成很强的溶菌作用，达到快速杀菌的效果。对多数细菌特别是革兰氏阴性菌和厌氧菌有活性，其体内效能（ED50） ，高于体外试验（MIC）预期的效果。对产 ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，未发现亚胺培南耐药的菌株，头孢米诺比其他β-内酰胺类，庆大霉素和氟喹诺酮类有较高的体外抗菌活性；对不产 ESBLs 的菌株，头孢米诺、头孢美唑、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟及亚胺培南有相同的抗菌活性。

本品的原研厂家为日本明治制果株式会社（商品名：美士灵，Meicilin） ，在日本上市的时间为1987 年 7 月。其上市剂型为注射用粉针剂（1.0g/瓶） ，临床应用于敏感菌所致的扁桃体、呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。

头孢米诺钠在生产过程中, 常用甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷作为溶媒, 因此在头孢米诺钠中残留有机溶剂是不可避免的。经对头孢米诺钠各项指标的检测发现,溶剂残留量的大小直接与药物的理化常数相关, 如残留量过大则会造成头孢米诺钠的吸收系数、 比旋度等指标不符合标准。留样观察实验也发现, 溶剂残留量大小直接和药物的稳定性有关, 残留量越大, 则稳定性越低, 造成头孢米诺钠在室温放置过程中发生溶液颜色变深、 浊度升高等现象, 直接影响产品的质量。ICH(人用药品注册技术要求国际协会)对药物中的残留溶剂也作了具体的规定。为了生产出优质的产品, 有必要对头孢米诺钠中的甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷的残留量进行测定, 并在生产中严加控制。药物中残留有机溶剂的测定, 大多采用气相色谱法, 而目前常用的操作方法是采用两个不同的操作系统, 运用溶液直接进样的分析方法, 操作很烦琐, 而且对色谱系统有损害, 检测的灵敏度很低, 影响溶剂残留的检测。

发明内容

本发明提供了一种检测头孢米诺钠中残留溶剂的方法，采用顶空进样技术分析头孢米诺钠中的残留溶剂,包括甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷, 由于采用了顶空进样器, 使分析准确、 方便、 重复性高。对生产中有机溶剂的残留起到了控制作用。

头孢粉针车间设有独立的排气三级净化系统，排风经带初效过滤器的回风，通过高效过滤器，由排风机，送入水喷淋净化器净化达标后排往大气，并且还辅以环境监测手段以绝对防止排至室外的废气无头孢粉尘，头孢粉针车间的排风口设在厂房的顶部，远离设在空调机房北面的新进风口。

头孢粉针车间对生产过程中产生的残留粉(包括接触药品的物品、空气过滤系统和排气系统中的残留物)经碱性消毒液破坏处理和净化处理以确保该类药物不对环境造成污染。头孢粉针车间所使用的工艺用水包括纯化水和注射用水不接触药品由贮罐至各用水点保持循环使用，定期进行监测，以确保水质符合质量标准符合工艺要求。

具体生产工艺如下：西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350℃灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121℃蒸汽灭菌 30分钟，再于烘箱中以120℃干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120℃灭菌2小时，冷却备用。无菌头孢西丁钠粉在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度20-22℃，相对湿度45-50%，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装，压塞，装量±3%，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。

环境要求：