[发明专利]一种帕尼培南及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

 本发明涉及碳青霉烯类抗生素药物的合成领域，具体涉及一种帕尼培南及其中间体的合成方法。

背景技术

帕尼培南（Panipenem），化学名为（5R，6S）-2-[(3S)-1-乙酰亚氨基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-碳青霉稀-3-羧酸是由日本三共公司开发研制的碳青霉烯类抗生素药物，于1993年首次在日本上市。临床上与有机阳离子输送系统抑制剂倍他米隆等量配合使用，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌以及厌氧菌都有很强的抗菌活性，且不良反应发生率低，集体耐受性良好。临床用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等，对青霉素类、头孢菌类、氨基糖苷类治疗无效者的有效率超过80%,对重症下呼吸道、尿路和腹腔等部位的细菌感染疗效确切。

帕尼培南的合成方法目前主要有以下两种方法：

方法一 【Kume M etal,Tetrahedron Lett. 1995,36（44），8043-8046；张玲等，化学试剂，2009,31(11),941-944】

 

方法二 【Yoshida A etal, EP 587436; 王其军 等， 浙江化工，2010,41（1），9-17】

反应条件：a:  B(OH)₃,toluene       b:  p-n-C₁₂H₂₅C₆H₄SO₂N₃

          c:  TBSOTf            d:  β-内酰胺

          e:  HCl                f:   Rh₂(OAc)₄ 

方法二使用了危险的叠氮试剂p-n-C₁₂H₂₅C₆H₄SO₂N₃，显然不适合放大生产，而且使用了昂贵的醋酸铑；方法一虽然使用了相对安全的醋酸碘苯代替了危险的叠氮试剂p-n-C₁₂H₂₅C₆H₄SO₂N₃，但是醋酸碘苯的合成需要使用大量的苯，对于环境和操作人员伤害特别大；两个方法都使用了价格昂贵的三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，使得整个工艺成本较高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高，绿色环保的一种帕尼培南及其中间体的合成方法。

本发明一种帕尼培南及其中间体的合成方法，化学反应方程式如下：

如下：

                               I                                                              II                                  III             

                                                     Ⅳ                                                      Ⅴ                    

 

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