[发明专利]一种高纯度缬沙坦化合物

说明书

 技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦化合物及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，也是全球范围内的重大公共卫生问题。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人。根据中国医师学会提供的数据，我国1991年普查高血压患病率为11.26%，与1980年相比，10年间发病率增加了25%。2002年的普查显示，我国高血压的患病率已经增加到了18.8%，患者人数超过了1.6亿，与1991年相比，患者人数增加了31%，所以高血压病一直是威胁人民健康的首要疾病。

缬沙坦

英文名称：Valsartan

化学名称：N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸；

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃ ；  

分子量：435.52；

结构式：

基本理化性质：本品为白色粉末；无臭，无味。本品在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶。

药理类型：缬沙坦是一种血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂。

作用机制：缬沙坦主要通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。

适应证：

用于治疗高血压；

用于治疗心力衰竭（NYHA分级为II-IV），本品能明显减少心力衰竭患者入院率；

用于治疗心肌梗死后左心室衰竭或左心室功能障碍且临床体征稳定的患者，本品能降低患者心血管疾病的死亡率。

用法用量：

成人高血压：本品推荐起始用药剂量为80mg，一日一次。可以在进餐时或空腹服用。每日最高剂量不超过160mg。

6-16岁儿童高血压患者：推荐起始剂量为1.3mg/kg（最高40mg），一日一次。每日最高剂量不超过2.7mg/kg（最高160mg）。

心力衰竭：推荐起始剂量为一日两次，每次40mg。每日最高剂量为，一日两次，每次80mg。

心肌梗死预后：推荐起始剂量为一日两次，每次20mg。每日最高剂量为，一日两次，每次80mg。

我国曾进行过3次大规模的高血压人群抽样调查，最近一次即2002年，我国18岁以上居民高血压患病率为18.8%，并明显呈升高趋势，估计我国现有高血压患者超过1.6亿。我国流行病学调查还显示，我国高血压患病率和流行存在地区、城乡和民族差别, 北方高于南方, 华北和东北属于高发区, 沿海高于内地, 城市高于农村, 高原少数民族地区患病率较高。男女两性高血压患病率差别不大, 青年期男性略高于女性, 中年后女性稍高于男性。城市社区原发性高血压的患病率、知晓率、治疗率、控制率均高于农村。

缬沙坦与ACEI、钙拮抗剂等许多抗高血压药物相比有着更多的优点，在高血压病、心力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病及心脑血管疾病的防治中有广泛的应用前景，已成为临床一线用药。

已知缬沙坦的合成方法如专利：US5399578，EP1661891，WO04094391，WO05049586，CN10130401，CN101362728，CN1317485，CN10090688等。

其中US5399578最先报道了缬沙坦的合成方法，此路线以2，-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原氨化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得到缬沙坦。该路线的缺点是采用的三丁基氯化锡毒性大，在产品中不易清除。最后一步采用催化氢化脱去苄基，操作复杂，且催化剂昂贵，提高了成本。专利CN1317485对四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，但叠氮化钠易暴躁，危险性较大。