[发明专利]吡非尼酮在制备防治眼科手术后增殖性疾病的药物中的应用及其滴眼液

说明书

技术领域：

本发明属于防治眼科疾病的药物领域，具体涉及吡非尼酮在制备防治眼科手术后增殖性疾病，特别是白内障手术后晶状体后囊膜混浊的药物中的应用及其滴眼液。

背景技术：

白内障是全球排名第一位的致盲眼病。白内障的防治研究是防盲治盲及公共卫生工作的重点项目，具有显著的现实意义。目前白内障的防治以手术治疗-白内障囊外摘除或超声乳化白内障吸出联合人工晶体植入术为主。随着手术技术日臻完善及手术器械的不断发展，白内障手术的成功率和复明质量已大幅提高，绝大部分白内障患者可以通过手术治疗复明，但是白内障术后发生的后囊膜混浊(posterior capsule opacification，PCO，也即后发性白内障)却不同程度的对患者造成视物遮挡，成为最大的影响白内障患者术后视功能恢复的因素。因此如何预防或减少晶状体后囊膜或囊袋的纤维化，减少PCO的发生，是目前白内障防治的重点之一。

PCO是白内障术后残留的晶状体上皮细胞增殖及胶原产生以及囊袋纤维化皱缩所引起。PCO目前的防治方法主要是针对晶状体上皮细胞的增殖、分化、迁移，以及晶状体囊袋纤维化的抗细胞代谢药和对细胞因子进行适当调控的制剂等(细胞因子受体抑制剂)。近几年来随着对预防后发性白内障多途径的研究，人们发现多肽生长因子在PCO的形成和发展中起着重要的作用，其中TGF-β家族是伤口修复纤维化的系列反应(包括细胞增殖、分化、迁移等)的启动点之一，TGF-β因子在诱导、调节细胞外基质降解等方面起正性调控作用。如能减少或阻断TGF-β的表达，将能从该途径阻断或干扰晶状体囊创伤愈合过程的纤维化进程，达到减少PCO的目的。

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是一种新型广谱的抗炎抗纤维化药物，为吡啶酮衍生物，化学名为5-甲基-1-苯基-2[1H]-吡啶酮，分子量为185.23，常温下为白色或淡黄色粉末。目前PFD的口服制剂已经在欧美、日本和印度上市，被广泛应用于全身多种组织纤维化疾病治疗中，能下调多种细胞因子的产生，抑制胶原合成，以及阻止成纤维细胞增殖，抗纤维化作用显著，且细胞毒性小，安全、高效。目前吡非尼酮口服制剂已用于特发性肺纤维化、多发性硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性丙型肝炎、骨髓纤维变性、神经纤维瘤病、硬化性腹膜炎和纤维变性肾功能障碍的抗纤维化临床治疗中。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供吡非尼酮在制备防治眼科手术后增殖性疾病的药物中的应用。

所述的吡非尼酮在制备防治眼科手术后增殖性疾病的药物中的应用，尤其是指吡非尼酮在制备防治白内障术后后囊膜混浊的药物中的应用。

所述的药物优选为滴眼液。

本发明的第二个目的是提供一种新型、可局部应用、安全高效的用于防治眼科手术后增殖性疾病的滴眼液，其特征在于，包括有效剂量的吡非尼酮和辅料。

优选，按总质量分数100％计，所述的吡非尼酮在滴眼液中的含量为0.5～1％，进一步优选为0.5％。

优选，所述的滴眼液，按总质量分数100％计，含有吡非尼酮0.5～1％、NaCl 0.7～0.75％、枸橼酸钠0.2％、硫柳汞0.002％、余量为水。

药理学实验：

一、吡非尼酮滴眼液眼内药代动力学研究

取实施例2配制好的质量分数为0.5％的吡非尼酮滴眼液分别放置于常温及冰箱冷藏保存6个月，观察其色泽，颜色、溶解度、pH值及含量的稳定性。

取常温保存6个月、冷藏保存6个月的0.5％的吡非尼酮滴眼液各1ml，置100ml容量瓶中，加入甲醇溶液至稀释至100ml，摇匀，备用。检测时再分别取上述溶液0.2ml，加入1.8ml甲醇溶液，摇匀，12000rpm离心5min，取上清20μl进样行HPLC检测，以吡非尼酮的标准品作为参照。

以外标法吡啡尼酮峰面积比计算含量回收率。

结果表明0.5％的吡非尼酮滴眼液常温保存6月、冷藏保存6月均无色透明，未见有变色、混浊、沉淀物及结晶等改变，HPLC检测无杂峰。

表1表示的是常温保存6月及冷藏保存6个月后含量回收率测定RSD及RE均小于±1％的规定值。PH值稳定，常温保存与冷藏保存无差异。说明该滴眼液稳定好，可以常温或冷藏保存。

表1 0.5％吡非尼酮滴眼液含量回收率测定结果

＊P＞0.05