[发明专利]一种头孢唑肟钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种头孢菌素类药物的制备方法，更具体的说涉及一种头孢唑肟钠的制备方法。

背景技术

头孢唑肟钠，英文名为：Ceftizoxime Sodium ，化学名称为：（6R，7R）-7-[(Z)-2-（2-氨基－4－噻唑基）－2－甲氧亚氨基乙酰胺基] -8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂,分子量：405.38，结构式为

头孢唑肟钠是由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名为Ceftizox。本品作为第三代头孢菌素抗生素，其作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）稳定。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。临床上用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

有关头孢唑肟钠的合成方法，美国专利US4427674中公开了两条路线，一条是以7-苯乙酰胺基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯为原料，经多次脱去保护基团，再与成盐剂制得头孢唑肟钠。此路线多次脱去保护基，导致反应步骤长，增加了操作程序及生产成本。另一条是以7-氨基-无-3-头孢-4-甲酸为原料与氨噻肟乙酸直接缩合，然后在成盐，此路线副反应较多，所的产物需经柱层析纯化。中国专利CN10161348中公开了将7-氨基-无-3-头孢-4-甲酸在三苯基氧磷和三光气催化下与氨基保护的氨噻肟乙酸反应，然后成盐，得到头孢唑肟钠，此路线用到的三苯基氧磷价格而昂贵，三光气毒性较大，且上保护基和脱去保护基增加了反应步骤。中国专利CN101606910中公开了将氨噻肟乙酸成酰氯后再与7-氨基-无-3-头孢-4-甲酸反应，然后成盐，此路线副反应多，产物纯度低，需经过纯化。张凤霞等人的文献报道了将7-氨基-无-3-头孢-4-甲酸于AE活性酯缩合，再成盐得到头孢唑肟钠，该方法产物中易残留2-巯基苯并噻唑（促进剂M），对人体有害。

7-氨基-无-3-头孢-4-甲酸（Ⅵ）是合成头孢唑肟钠重要中间体，其合成方法主要有以下4种：

合成路线1的反应式如下：

文献CN7190714和J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1999,(23):3463报道了此方法，使用三丁基锡脱除母核3位上的氯，用苯亚磺酸铜闭环形成头孢主环，采用五氯化磷和吡啶脱除7位氨基上的保护基，最后用三氟乙酸脱除4位羧基上的保护基得到产品。其缺点是三丁基锡和三氟乙酸昂贵，反应条件苛刻，产生大量含铜、锡、磷的三废，产品中金属离子残留过高。

合成路线2的反应式如下：

文献US4430498报道了此方法，与合成路线一主要不同点是采用Wittig反应闭环形成头孢主环。缺点是起始原料不易得到，产品外观差，产生含磷废物，三氟乙酸价格昂贵。

合成路线3的反应式如下:

文献US4647658、US3989695、US5660711和Pure＆Appl.Chem,1987, 59(8):1041-1046报道了此方法，以易得的7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢-4-甲酸-二苯基甲酯为原料，先用硼氢化钠还原母核3位和4位之间的双键，接着用甲基磺酰氯酯化3位羟基，然后用五氯化磷和吡啶脱除7位氨基上的保护基，再用碱脱除3位上的甲基磺酸酯基以恢复3位和4位之间的双键，最后用三氟乙酸脱除4位羧基上的保护基得到产品。其缺点是工业化收率一般，产品外观不好，且产生大量含磷废物，三氟乙酸价格昂贵。

合成路线4的反应式如下：