[发明专利]靶向CysLT1的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及靶向半胱氨酸-白三烯受体CysLT1的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。 

背景技术

多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是人类常见的中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)自身免疫性炎症，病理表现为免疫炎症致中枢神经系统脱髓鞘及神经退行性病变。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)是CD4⁺T细胞介导的脱髓鞘疾病，病理特征与MS相似，是研究MS的发病机理、治疗和预防的理想动物模型(1-2)。完全弗氏佐剂与髓磷蛋白、蛋白脂质蛋白(Proteolipid Protein)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein，MOG)乳化后免疫相关易感鼠，或将自激活T细胞继承转移至正常受体鼠即可诱导产生EAE(5-8)。在EAE动物模型中，血脑屏障的完整性受到破坏，外周CD4⁺T细胞浸润进CNS，导致巨噬细胞和树突状细胞在CNS的浸润和聚集，激活小胶质细胞，最终导致神经脱髓鞘，轴突受损，影响神经冲动传递并可致瘫痪(3-5)。目前引起EAE和MS发病的介质并不是很清楚。 

白三烯(leukotrienes)作为一重要的炎症介质，与多种炎症疾病(如哮喘、过敏性鼻炎及心血管疾病、炎性肠病等)有关(6-10)。在各种致病因子刺激作用下，磷酸甘油被磷酸酯酶A2(Phospholipase A2，PLA2)水解生成游离的花生四烯酸(Arachidonic Acid)。花生四烯酸由5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO)催化生成白三烯A₄(Leukotriene A₄，LTA₄)并由LTA4水解酶(leukotriene A4 hydrolase，LTA4H)水解生成白三烯B₄(Leukotriene B₄，LTB₄)，或在白三烯C4合成酶(Leukotriene C4 synthase，LTC4S)催化下，生成半胱氨酸-白三烯C₄(Leukotriene C₄，LTC₄)并直至生成半胱氨酸-白三烯D₄(Leukotriene D₄，LTD₄)及半胱氨酸-白三烯E4(Leukotriene E₄，LTE₄)(11)。LTB₄的生物活性是通过两个G蛋白偶联受体(GPCR)白三烯B4受体 1和2(Leukotriene B4receptor 1和2，BLT1和BLT2)(12)来实现的；半胱氨酸-白三烯(Cysteinyl leukotriene，CysLTs)也是通过两个GPCR，即半胱氨酸-白三烯受体1和2(CysLT1和CysLT2)来介导生物活性的(13)。白三烯信号通路的调节剂包括5-LO抑制剂(例如，齐留通(zileuton))和CysLT1拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和普仑司特(pranlukast))，其位列3类最广泛用于治疗哮喘药物之中，并为唯一的口服药(14-17)。 

微阵列分析显示，作为合成白三烯的关键酶，5-LO在MS病灶部位及EAE动物的CNS中是表达上调的(18)。Zileuton抑制5-LO后，EAE发病推迟，严重程度减轻(19)。一些研究也显示基因或药物阻断BLT1信号能抑制炎症细胞被招募入CNS从而抑制EAE的诱导(12，20)。但半胱氨酸-白三烯和他们的受体是否参与EAE的发病从未见报道。 

发明内容