[发明专利]5-碘代杀菌核素在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及5-碘代杀菌核素（5-Iodotubercidin）在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一类多基因改变、多阶段发生、多因素参与的复杂性疾病。全世界每年有1000万人患癌症，并有600万人死于癌症。在中国每年约有190万人患癌症，并有150万人死于癌症。癌症死亡率居城镇居民死因的首位(顾东风等《新英格兰医学杂志》2005)。

目前已知的104种肿瘤中有56种恶性肿瘤都是因为抑癌基因p53发生突变引起的。抑癌基因p53 在正常情况下表达水平低且不稳定，当DNA损伤时（由核辐射等引起）， 细胞核内的抑癌基因p53 水平会急速升高并激活， 抑癌基因p53作为转录调节因子，激活p21WAF1/cip1(CDK激酶的抑制因子)的表达，p21能够同时与CyclinD-CDK4/6和 CyclinE-CDK2 复合物结合，抑制它们的激酶活性， 诱发G1/S 阻滞， 同时过量表达的抑癌基因p53及其下游效应蛋白 GADD45的转录活化能抑制 Cdc2/CyclinB复合物发挥功能，使细胞阻滞在G2/M 期，从而修复损伤 DNA 。否则受损伤的DNA继续随细胞分裂传代到下一代细胞中，可能导致肿瘤的形成。当 DNA 损伤无法修复时，抑癌基因p53能够诱导下游许多促细胞凋亡蛋白的表达，如 BAX、PUMA、Apaf-1等，诱导细胞发生凋亡。根据对激活抑癌基因p53以及对细胞损伤作用的原理，许多抗肿瘤药物相继研发出来，其中“今又生”（由腺病毒载体DNA和人抑癌基因p53基因重组，形成有活性的腺病毒颗粒）于1998年国家药监局（SFDA）批准进入临床试验，到2004年1月20日正式获批上市。

目前，作为肿瘤三大治疗手段之一的化疗具有不可替代的功效。临床上普遍使用的化疗药物大多能引起DNA的损伤，激活抑癌基因p53进而抑制细胞分裂或导致细胞死亡。化疗药物包括一些核苷酸类似物的化合物，可抑制DNA合成与修复，激活抑癌基因p53，进而对癌细胞表现出强大的杀伤力，它们同时也是DNA合成反应中某些酶的抑制剂。

核苷酸结构类似物(他滨类药物)已成熟应用于临床治疗中，2005年我国重点城市样本医院用药以最小统计单位计算，抗代谢类已占全部抗肿瘤用药的30％，用药金额为2.66亿元，吉西他滨、卡培他滨、替加氟、阿糖胞苷、氟达拉滨是居于前5位的药物，占据了这类药物的87.40％，而“他滨类”药物占据了66.40％。推算国内总体市场上，他滨类药物已达到14.8亿元的规模，进一步显示出该类药物在临床中的重要作用。如氟达拉滨 （Fluorodarabine），其代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和DNA连接酶的活性进而抑制DNA的合成，也可部分抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性从而减少蛋白的合成。还有著名的细胞周期特异性抗肿瘤药—吉西他滨(Gemcitabine)：主要杀伤处于S期（DNA合成）的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。吉西他滨除了抑制核糖核苷酸还原酶外，三磷酸吉西他滨可与dCTP竞争性结合到DNA上，使得一个核苷酸掺入到合成过程的DNA链上，从而阻止DNA的进一步合成。

蛋白激酶与恶性肿瘤关系密切，蛋白激酶过度活跃是导致某些肿瘤的病因， 所以蛋白激酶抑制剂的开发是抗肿瘤药物的研究热点之一。例如受体酪氨酸激酶的ErbB家族，在很多肿瘤中都有表达。喹唑啉类是一类EGFR酪氨酸激酶抑制物，通过可逆性竞争受体上ATP结合位点抑制EGFR激酶活性。近年来,2种喹唑啉类衍生物：ZD1839（吉非替尼 Gefitinib）和OSI774（埃罗替尼Erlotinib）已被FDA批准上市。 类似的激酶抑制剂还有很多，如凡德他尼 (Vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，可同时作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。