[发明专利]替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其组合物，属于医药技术领域。

背景技术

替莫唑胺化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，化学结构式：

替莫唑胺(商品名Temodal^TM)由M..F.G Stevens、E.S Newlands等研制，1992年转让给先灵-葆雅(Schering-Plough)公司生产。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准，并于1998年在欧洲上市替莫唑胺胶囊。1999年1月美国FDA专家顾问小组一致推荐要加速替莫唑胺的批准并于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。同时该公司已向16个国家包括加拿大、澳大利亚、新西兰、瑞士、挪威、南非和巴西等国家提出上市申请。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通过FDA批准在美国上市。

替莫唑胺为咪唑四嗪类衍生物。在临床前研究中发现，该药在酸性环境中稳定，给药后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好。该药可通过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤及实体瘤也有效。二期临床研究表明，103例高度复发性或进展性神经胶质瘤患者服用此药后，治疗客观反映率达11％，病情稳定的占14％。延长无进展存活时间比丙卡巴肼标准治疗要长且副作用有所改善。衰退型发育的星型细胞瘤和多态性成胶质细胞瘤患者反应率相近。在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC发挥细胞烷基化作用。是目前治疗神经胶质细胞瘤较佳药物，具有较好的市场开发前景。

默克索引里报道了替莫唑胺从二氯甲烷中结晶得到的晶型，其熔点为212℃。

US5260291公开了替莫唑胺很多晶型的制备方法并通过红外进行确认，替莫唑胺在丙酮/水(3∶1)混合溶剂中热溶结晶得到的晶型特征吸收波长为3410，3205，1758，1730，1687cm^-1；替莫唑胺在丙酮/水(1∶3)混合溶剂中热溶结晶得到的晶型特征吸收波长为3430，3200，

1740，1675cm^-1；替莫唑胺在水中热溶结晶得到的晶型红外特征吸收波长为3450，3380，3200，1742，1688，1640cm^-1；US5260291还公开了替莫唑胺另外两种形态没有结构没有确证，一是替莫唑胺在甲基异氰酸酯和二乙醚中的结晶形态，二是替莫唑胺在二氯甲烷、甲基异氰酸酯和二乙醚混合溶剂中析晶用乙腈溶解再蒸除溶剂得到的形态。

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(4)介绍了替莫唑胺A，B两种不同形态的结晶和一种粒状固体C的制备方法，形态A由替莫唑胺在丙酮/水(3∶1)混合溶剂中热溶结晶而得，形态B由替莫唑胺在丙酮/水(1∶3)混合溶剂中热溶结晶而得，形态C由替莫唑胺在水中热溶冷却结晶而得。对于三种形态的质量、稳定性没有提及。US2005/0187206公开了替莫唑胺几种晶型的制备和应用，晶型制备所用溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、DMF、苯甲醇、硝基乙烷、乙基乙二醇。

以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷：

(1)外观呈淡粉红色或淡黄色；

(2)单个杂质很难达到0.1％以下；

(3)溶剂用量大，结晶时间长，收率低；

(4)操作繁琐，需要柱纯化，不适合工业化生产；

以上替莫唑胺各种晶型形态单一杂质控制在0.1％以下是很难达到的，难以满足注射剂原料的质量要求，同样达不到欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求，精制收率也较低，成本高。

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于替莫唑胺而言，本领域存在着这样的需求：适合工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其药用组合物。

本发明的替莫唑胺新晶型，使用Cu辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.2±0.2，6.0±0.2有衍射峰。

优选地，