[发明专利]托伐普坦口服固体药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的说，涉及托伐普坦口服固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

托伐普坦是由日本大冢公司开发的一种口服选择性非肽类新型精氨酸加压素V₂受体拮抗剂。2009年FDA批准上市，用于治疗循环系统血容量正常或者高血容量的低钠血症(血钠＜125mg/L，或者症状轻微)，包括心衰、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征的患者。其化学名为N-[4-[(7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：

托伐普坦结构式

托伐普坦属于BCS分类IV类药物，为低溶解低渗透类药物。虽然托伐普坦具有良好的药理活性，但是其溶解性很差导致在胃肠道吸收不足，使得生物利用度较低，因此，如何增加水溶性成为制备托伐普坦固体制剂的关键因素。

中国专利申请CN101686941A公开了一种托伐普坦固体制剂及其制备方法：首先将水溶性差晶体形式的托伐普坦和羟丙纤维素溶解在有机溶剂中，通过蒸馏等技术将有机溶剂挥发得到水溶性好的托伐普坦的非晶型组合物，非晶型的组合物再与合适的崩解剂和其他辅料通过制剂技术进一步制备成片剂。以该制备方法所得的片剂，可有效加快托伐普坦的溶出速率。但是，该专利申请的制备方法过于复杂，并且制备非晶型托伐普坦组合物的工艺不易控制，不适合用于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种工艺简单易控、适于工业化生产的托伐普坦口服固体药物组合物及其制备方法，成功地克服了现有技术存在的不足。

本发明的目的在于提供一种工艺简单易控、适于工业化生产的托伐普坦口服固体药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种托伐普坦口服固体药物组合物，是由下列重量百分比的组分制备而成：

3-50重量％的托伐普坦；

1-10重量％的粘合剂；

20-80重量％的亲水性载体；

0-20重量％的崩解剂；

5-60重量％的填充剂；

0-5重量％的助流剂；

0.1-3.0重量％的润滑剂；

这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。

本发明提供的托伐普坦的口服固体药物组合物，优选地为片剂或胶囊。

在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、或聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物；优选地，为聚乙烯吡咯烷酮。

在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的亲水性载体选自乳糖(一水或无水的)、甘露醇、山梨醇或可压性蔗糖中的一种或两种以上的混合物；优选地，为乳糖或甘露醇中的一种或者两种的混合物；更加优选地为乳糖。

在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙纤维素、波拉克林钾或淀粉中的一种或者两种以上的混合物；优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、或低取代-羟丙纤维素中的一种或两种以上的混合物；最优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮。

在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉或磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物；优选地为微晶纤维素。

在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的助流剂选自二氧化硅。

在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁。

作为一种优选的实施方案，本发明提供了一种托伐普坦口服固体药物组合物，它是由下列重量百分比的组分制备而成：

3-40重量％的托伐普坦；

1-8重量％的粘合剂；

20-65重量％的亲水性载体；

1.0-10重量％的崩解剂；

5-40重量％的填充剂；

0-4.0重量％的助流剂；

0.1-2.5重量％的润滑剂；

这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。

本发明提供的优选托伐普坦的口服固体药物组合物，优选地为片剂或胶囊。