[发明专利](S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一类(S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸，本发明还涉及其制备方法和在制备溶血栓药物中的应用。

背景技术

P6A(ARPAK)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。在P6A的代谢研究中发现了代谢产物PAK。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体P6A强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。

菠菜素(Spinacine)具有类似Ang II抑制剂的抑制功能，与血栓及高血压等心血管疾病的发病密切相关。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如杂环修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是，提供通式为I的化合物(3a-r)：

式中，AA为Gly、L-Val、L-Trp、L-Leu、L-Ala、L-Met、L-Tyr、L-Asp、L-Ile、L-Phe、L-Pro、L-Ser、L-Thr、L-Glu、L-Asn、L-Gln、L-Arg或L-Lys。

对合成的通式I代表的化合物(3a-r)进行编号：3a中AA为Gly、3b中AA为L-Val、3c中AA为L-Trp、3d中AA为L-Leu、3e中AA为L-Ala、3f中AA为L-Met、3g中AA为L-Tyr、3h中AA为L-Asn、3i中AA为L-Ile、3j中AA为L-Phe、3k中AA为L-Pro、3l中AA为L-Ser、3m中AA为L-Thr、3n中AA为L-Gln、3o中AA为L-Asp、3p中AA为L-Glu、3q中AA为L-Arg、3r中AA为L-Lys。

以上编号只是为了方便描述，并无任何对发明的限制意义。

本发明要解决的第二个技术问题是提供通式化合物3a-r的制备方法，该方法包括：

1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)存在下Boc-Pro在无水THF中与Ala缩合为Boc-Pro-Ala；

2)在DCC和HOBt(N-羟基苯并三氮唑)存在下AA-OBzl在无水THF中与Boc-Pro-Ala缩合为Boc-Pro-Ala-AA-OBzl；

3)在氯化氢-乙酸乙酯溶液Boc-Pro-Ala-AA-OBzl脱去Boc(叔丁氧羰基)生成Pro-Ala-AA-OBzl；

4)在EDC和HOBt存在下(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸在无水二氯甲烷中与Pro-Ala-AA-OBzl缩合为(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸苄酯；

5)在C/Pd存在下(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸苄酯在甲醇溶液中脱去OBzl生成(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸；

6)在氯化氢-乙酸乙酯，无水二氯甲烷混合溶液中，(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸脱除Boc生成(S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸。

其中所述EDC为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的缩写，TLC为薄层色谱，DCU为二环己基脲。

该制备方法可以用图1的路线概括。

本发明要解决的第三个技术问题是提供了所述化合物在制备溶血栓药物中的应用。

本发明要解决的第四个技术问题是在大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价本发明化合物的溶血栓作用以及自主装性能。

附图说明

图1为本发明化合物3a-r的合成路线图；

图2为发明化合物3a在水溶液中形成的纳米球的透射电镜照片。