[发明专利]一种普罗布考纳米混悬液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种疏水性抗高脂血症、抗动脉粥样硬化药物普罗布考的新剂型，具体涉及一种普罗布考纳米混悬液及其制备方法。

背景技术

普罗布考(probucol)又名丙丁酚，是1977年首先在美国上市的降血脂药。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇(HDL)而淡出市场。经过二十年的临床研究，发现普罗布考虽然降低了HDL，但却没有加重动脉粥样硬化，相反却显示了很强的抗动脉粥样硬化的活性。除此之外，普罗布考还具有抗氧化、防衰老、治疗血管成形术后再狭窄等作用。

普罗布考的主要药理作用包括降低胆固醇合成和促进胆固醇分解，改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，抗氧化作用，抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化病变。

普罗布考是水不溶性药物，在胃肠道的溶出度很小，难以吸收，导致其口服生物利用度低(只有约10％)，因此限制了其在临床中的应用。为解决这一问题，中国专利文献(申请号01119582)制备了普罗布考包合物胶囊，中国专利文献(申请号200410012170)制备了普罗布考固体分散体等，但均存在载药量低、制备工艺复杂或稳定性较差等问题。因此，采用一种新的药物传递系统来改善普罗布考的口服生物利用度正引起人们的广泛关注。

纳米混悬液是以表面活性剂为助悬剂的纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体系。与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同，纳米混悬液无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。纳米混悬液具有以下优点：能提高药物制剂的稳定性；载药量高；粒径小，比表面积大，与胃肠道生物膜有很强的粘附作用，不易被清除；从而提高难溶性药物的口服生物利用度。目前，有文献采用高压乳匀法制备了普罗布考纳米混悬液，但其组分多、粒径大(粒径为364.9nm)，口服生物利用度只提高了3.13倍[吕守磊，靳文仙，王成港等.普罗布考纳米混悬液的制备及其家兔体内药动学研究.中国药学杂志，2010，45(21)1634-1638]。与之相比，本发明普罗布考纳米混悬液是仅由一种表面活性剂和药物在水中自组装形成的，是一种粒径为10～180nm的热力学稳定、胃肠道环境稳定、透明或半透明的分散体系，能将大鼠体内生物利用度提高3～14倍。

自组装技术是指分子及纳米颗粒等结构单元在没有外来干涉的情况下，通过非共价键作用自发地缔结成热力学稳定、结构稳定、组织规则的聚集体的一种技术。自组装技术有其自身的特点，首先，自组装过程是一个自发过程，整个组装过程无需人的参与，因而避免了一些人为误差的干扰，并且只要合理设计，自组装技术可以多组分同时并行组装而不影响产物的形成；其次，自组装技术不仅可用于不同尺度组分的组装，而且可用于组装不同的材料，自组装技术的应用小至分子自组装，大到各种元件的自组装，涉及到光电材料、生物材料、医药材料等多个领域；再次，某种意义上自组装产物的缺陷程度是最低的，因为自组装的过程是自发的，这说明组装过程中各个组分之间就是按照最佳的结构和组合方式组装的。另外，自组装技术所需要的仪器设备比较廉价，自组装过程比较迅速。

本发明采用简便的自组装技术制备了一种普罗布考纳米混悬液，有效克服了其因水溶性差而导致的口服生物利用度低的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种普罗布考纳米混悬液，能有效降低药物普罗布考的粒径，提高普罗布考的溶解度，增加其在胃肠道的吸收，提高普罗布考的口服生物利用度。

本发明的另一个目的是提供上述普罗布考纳米混悬液的制备方法，首次使用自组装技术制备纳米混悬液，该制备方法简单可靠，重复性好。

根据本发明的一个目的，本发明提供了一种普罗布考纳米混悬液，它是仅由普罗布考活性成分和一种表面活性剂经自组装技术制得的半透明、有乳光的溶液；按重量份计，该纳米混悬液包含：

普罗布考         1份

表面活性剂       0.1～1000份

水               20～1000份

优选的，本发明提供的普罗布考纳米混悬液，按重量份计，该纳米混悬液包含：

普罗布考          1份

表面活性剂        0.5～200份

水                30～700份

最佳的，本发明提供的普罗布考纳米混悬液，按重量份计，该纳米混悬液包含：

普罗布考          1份

表面活性剂        1～10份