[发明专利]一种头孢拉宗的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种头孢拉宗的合成方法。

背景技术

头孢拉宗(cefbuperazone)，化学名为(6R，7S)-7-[[(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰)氨基]-3-羟基丁酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式：C₂₂H₂₉N₉O₉S₂，分子量：627.65，化学结构式：

头孢拉宗由日本富山化学工业制药株式会社于上世纪70年代开发，并于1985年上市的第三代头孢类抗生素.头孢拉宗系广谱抗菌药，对G+、G-细菌和厌氧菌均有作用，其中对厌氧菌作用优于一般三代头孢菌素.头孢拉宗由于在7位引入甲氧基增加了耐酶性，对β2内酰胺酶的稳定性优于同类品种，具有穿透力强，体内分布广，在诸多部位均可达到治疗浓度。

有关头孢拉宗制备方法的主要文献见于专利JP55141491(同族专利：GB2048241)。该专利主要公开了头孢拉宗的两种制备方法：

方法1：先进行7位对接，再引入甲氧基，然后经过脱去4位保护基等步骤得到头孢拉宗。

本方法中甲氧基的引入是通过将反应物与甲醇锂在-78℃条件下反应得到，其工艺条件苛刻，且在7-位对接后再引入甲氧基不符合最佳“合成汇聚原则”。

方法2：先引入甲氧基再与侧链对接，然后经脱去保护基等步骤得到头孢拉宗。

本方法中将侧链与引入甲氧基的“母环”中间体(即7-MAC)对接形成酰胺基，然后脱除保护基，得到头孢拉宗。该方法较方法1路线简单，易实现工业化。但制备7位对接产物时，需要采用柱层析精制方法(以苯-乙酸乙酯为洗脱液)。本产品是使用剂量较大的药物，对制备规模要求高，而采用柱层析的方法精制该中间体，必然会加大规模化生产的难度，极大地增加生产成本，且苯是一类溶剂，其大量使用必然会家加重对环境的危害。因此，如要实现本产品的规模化生产，必须采用更经济环保的方法。

有鉴于此，特提出本技术方案。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢拉宗的合成方法，该方法合成路线设计简单合理、易于实现，反应条件均温和，反应过程简单安全可控，中间产物易于分离、提纯，头孢拉宗的收率高。

为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

一种头孢拉宗的合成方法，包括以下步骤：

(1)7-MAC经氨基保护剂保护，得7-MAC硅烷化物：

7-MAC                7-MAC硅烷化物

所述的氨基保护剂为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、或N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；优选为三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷；最优选为三甲基氯硅烷；

(2)头孢拉宗侧链与卤化物反应，得头孢拉宗侧链酰卤化物

头孢拉宗侧链            头孢拉宗侧链酰卤化物

X为-F、-Cl或-Br；

(3)制备中间体头孢拉宗二苯甲酯：

头孢拉宗侧链酰卤化物    7-MAC衍生物硅烷化物    头孢拉宗二苯甲酯；

(4)由中间体头孢拉宗二苯甲酯制备头孢拉宗

头孢拉宗二苯甲酯        头孢拉宗。

本发明中，所述7-MAC为：7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯；所述头孢拉宗侧链为：D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟基丁酸)；所述头孢拉宗二苯甲酯为(6R，7S)-7-[[(2Z)-2-(氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基-乙酰]氨基]-8-氧代-3-(噻二唑-5-基硫甲基)-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯。

上述合成方法中，所述卤化物优选为氯化物；更优选地为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；最优选为三氯氧磷；X优选为Cl。