[发明专利]一种头孢拉宗的合成方法

权利要求书

1.一种头孢拉宗的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：

(1)7-MAC经氨基保护剂保护，得7-MAC硅烷化物：

7-MAC    7-MAC硅烷化物

所述的氨基保护剂为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、或N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；优选为三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷；最优选为三甲基氯硅烷；

(2)头孢拉宗侧链与卤化物反应，得头孢拉宗侧链酰卤化物

头孢拉宗侧链        头孢拉宗侧链酰卤化物

X为-F、-Cl或-Br；

(3)制备中间体头孢拉宗二苯甲酯：

头孢拉宗侧链酰卤化物    7-MAC衍生物硅烷化物    头孢拉宗二苯甲酯；

(4)由中间体头孢拉宗二苯甲酯制备头孢拉宗

头孢拉宗二苯甲酯    头孢拉宗。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述卤化物优选为氯化物；更优选地为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；最优选为三氯氧磷；X优选为Cl。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中7-MAC与氨基保护剂的投料摩尔比为1∶1～1.5，优选1∶1；在二氯甲烷、乙腈、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺溶剂中反应，优选的溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为15～30℃，优选20～25℃，反应时间为35～45分钟，优选40分钟。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，向反应罐中加入头孢拉宗侧链、DMF及二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-30～-25℃，于30min内缓慢加入卤化物，加入卤化物的过程中控温不超过-20℃，再搅拌反应30min。

6.根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，头孢拉宗侧链与卤化物的投料摩尔比为1∶1～1.6，优选1∶1～1.2。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将步骤(1)制备的7-MAC硅烷化物滴加到步骤(2)制备的头孢拉宗侧链酰卤化物中，滴加温度不超过-20℃，滴加完后，在-20～-25℃搅拌反应2.5～3.5h，优选3h，之后向反应液中分批加入碳酸氢钠并搅拌，再滴加冰水，萃取，过滤，于10～15℃下进行浓缩。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在氮气保护下向反应器中加入间甲酚，通入氯化氢气体，在33～35℃搅拌反应5.5h，之后萃取、过滤、结晶。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述萃取为：于20～25℃条件下加入乙酸乙酯，后滴加饱和碳酸氢钠溶液调节水层pH至7.0～8.0，继续搅拌15min，静置分取水层，并调pH至4.8～5.0，加入硫代硫酸钠，搅拌15min。

10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的结晶为：向滤液中加入乙腈，控温25～30℃，调pH至3.2+0.1，加入晶种，再调pH至1.5～1.8，于25～30℃下搅拌析晶3～3.5h。