[发明专利]一种苯并咪唑类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明提供了一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和医药用途，属于生物医药技术领域。

背景技术

麻醉药是指能使整个机体或机体局部暂时、可逆性失去知觉及痛觉的药物，消除或减轻手术等伤害性刺激引起的感受和反应，以利于外科手术和治疗。根据其作用范围可分为局部麻醉药及全身麻醉药，全身麻醉药根据给药方式分为吸入全麻和静脉全麻。其中静脉给药的全身麻醉药是重要的一类，静脉全麻要与吸入全麻药相比，具有下列有点：1使用方便，不需要特殊设备2不刺激呼吸道，病人乐于接受3无燃烧，爆炸的危险，不污染手术室空气。其主要缺点是作用不完善，除氯胺酮外无明显镇痛作用：消除有赖于机体代谢，一旦剂量过大，难以迅速派出，长时间应用有一定积蓄作用。静脉全麻药目前只要用于麻醉诱导，如用于麻醉维持，通常需要伍用其他麻醉药物，组成所谓静脉符合全麻或静脉符合全麻，静脉全身麻醉药物分为巴比妥类药物(巴比妥类药物中现今供临床使用的主要是硫喷妥钠)和非巴比妥类药物(非巴比妥类静脉麻醉药种类繁多，但现今仍在临床上广泛应用者有限，主要有丙泊酚、依托咪酯)，参见文献《静脉麻醉药》，叶铁虎、罗爱伦主编，世界图书出版公司2008年11月第一版。

一、硫喷妥钠

硫喷妥钠作用机制为抑制中枢神经系统中突出传导，主要通过以下两种方式：其一是通过突触前效应，减少兴奋神经递质乙酰胆碱的释放，其二是通过突触后相应，减少抑制性神经递质y-氨基丁酸(GABA)从神经元莫上受体解离的速度，从而增强GABA的作用。后一作用与苯二氮草类相似，只是巴比妥累在这些部位的选择性界限窄，计量稍大就产生非选择性选择性抑制。巴比妥类具有抑制网状结构的上行性激活系统的独特作用，对这类药产生催眠作用具有重要意义。此外，巴比妥累选择性的抑制交感神经节中的传导，可能是其产生血压下降的原因。

硫喷妥钠临床上所用的硫喷妥钠之际系淡黄色粉剂，混有6％碳酸钠，易溶于水，使用前以注射用水配制成2％～2.5％溶液。药液呈强碱性，pH10.5～11.0，不可与酸性药 物相混，否则可出现沉淀。配置成的溶液在室温下可保存24h，但受光线和温度等影响而被破坏，故最好配置后立即应用。目前主要用于全麻诱导，复合使用肌松药后做快速气管插管。既往曾用于表浅小手术的麻醉，现已基本不用。对于小儿可用硫喷妥钠肌肉注射或直肠灌注作为基础麻醉，但目前也被氯胺酮，咪达挫仑等药物取代。此外，还可用于；①控制惊厥、抽搞等；②颅脑手术是降低升高的颅内压。禁忌症：①呼吸道梗阻或有难以保证呼吸道畅通的病情；②支气管哮喘；③布林症(紫质症)④严重失代偿的心脏病和其他心血管状态不稳定的情况，如未经处理的休克脱水等。

硫喷妥钠的不良反应由于其药理作用可产生血压骤降、呼吸抑制、喉痉挛等并发症，已如前述。个别病人可出现过敏反应或类过敏反应，其发生率估计为1∶30 000.硫喷妥钠误注入人动脉内，由于其强碱性质，可引起动脉强烈收缩，肢体和指端剧痛，皮肤苍白，动脉搏动消失。一旦发生，应立即从动脉注入利多卡因、罂粟碱等血管扩张药，以及作臂丛阻滞，以解除动脉痉挛。如处理不及时，可造成肢体坏死。对于卟啉症病人，硫喷妥钠也如其他巴比妥类一样，由于酶诱导作用，可增加体内卟啉的生成，从而诱发急性发作。

二、依托咪酯

依托咪酯(etomidate)又名苄咪唑，为白色结晶粉末，分子量342.4.其化学结构.仅右旋异构体有镇静、催眠作用。由于化学结构中有咪唑基因，也有咪达唑仑一样，在酸性ph条件下为水溶性，而在生理性pH条件下则成为脂溶性。临床用的为溶于丙二醇的制剂，每毫升含依托咪酯2mg，pH在4.25左右。依托咪酯对中枢神经的作用于巴比妥类相仿。可能也是作用于GABA受体，并能阻滞与乙醇胆碱相关的突触传递。抑制网状激活系统，对脊髓神经元有异化或脱阻抑作用，对进入丘脑的传入纤维或脑干神经元的自发活动只有轻微抑制作用。

依托眯酯主要用于不适宜用硫喷妥钠的病人做全麻诱导，常用剂量为0.15～0.3mg/kg，年老体弱和重危病人可减至0.1mg/kg。静脉滴注可用于麻醉维持，但须与麻醉性镇痛药或吸人全麻药符合应用。

依托眯酯的重要不良反应，除上面提到肌肉震颤，阵挛外，还有注射部位疼痛(约20％)和局部静脉炎(约8％)

三、丙泊酚