[发明专利]一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法即合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的新方法，以4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步操作,首先合成得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶，再合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。

背景技术

作为重要生物分子DNA和ATP的结构单元，吡唑并嘧啶衍生物具有广泛的生物活性，是新药设计中的优势结构，一直受到药物化学工作者的高度重视。目前基于1H-吡唑[3,4-d]嘧啶等嘧啶衍生物类化合物已开发出许多抗癌药物，在临床上广泛用于肿瘤、炎症、心血管、哮喘及神经性等多种疾病的治疗。例如，已用于临床的别嘌呤醇可以治疗原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、痛风石、尿酸性肾结实和尿酸性肾病及有肾功能不全的高尿酸血症，其他许多1H-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物也已被证明在临床上有抗炎和抗癌作用。

1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶具有一定的抑制白血病细胞生长作用，可作为化学合成白血病激酶抑制剂的重要砌块之一。传统的合成方法以乙氧基亚甲基丙二腈和苯肼衍生物为原料，不仅反应步骤长，总收率不高，同时，由于受异构体的影响，产物纯化困难，必须采用柱分离技术，操作复杂，溶剂消耗量大，产生大量的废液难以处理。

本发明采用两步法合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以易得的4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，首先将4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛进行缩合，分离纯化后得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶；再在三乙胺-四氢呋喃体系中使5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶进行环合，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。本方法避免了异构体的干扰，粗产物采用甲醇重结晶精制，产品纯度≥98%，总产率超过75%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。

发明内容

本发明为了克服上述现有技术的不足，提出了 1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶合成的新方法，以4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步操作首先合成得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶(即缩合产物M)，再合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（即目标产品）。

具体反应方程式如下：

1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的两步法合成，按照下述步骤进行：

（1）将4-硝基苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下搅拌0.5-1h，在氮气保护下逐步加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，加完后继续搅拌1h，过滤除去不溶物，浓缩反应液至原有体积的1/5-1/3，于0℃至-15℃冷冻结晶，得到缩合产物M（即：5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶）；

（2）将上步得到的缩合产物M溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下反应30-40h，浓缩反应液至原有体积的1/5-1/10，加入残液2倍体积的水，滤出析出的固体并用无水甲醇重结晶，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。

其中上述步骤（1）中4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1:（0.8-1.2）

其中上述步骤（1）中4-硝基苯肼和三乙胺的摩尔比为1:（1-2.5）。

其中上述步骤（2）中缚酸剂三乙胺为缩合产物摩尔数的1-4倍。

上述两步反应均以四氢呋喃为溶剂，在室温下进行；粗产物采用甲醇重结晶精制，不需要进行柱分离。

本发明的优点：

本发明采用两步法合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以易得的4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，首先得到4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的缩合产物M（即：5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶），分离纯化后再进行环合，避免了异构体的干扰，粗产物采用甲醇重结晶精制，产品纯度≥98%，总产率超过75%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。

具体实施方式

实施例1