[发明专利]调节α-突触核蛋白积聚的物质及其制药用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物化学和分子生物学的研究领域，具体涉及调节α-突触核蛋白积聚的物质及其制药用途。

背景技术

帕金森症(Parkinson’s Disease)是一种常见的神经退行性疾病，发病原因尚未明确，临床上病人主要表现为麻痹、震颤、运动障碍等，病理上病人脑组织中脑黑质的多巴胺能神经元大量丧失，而存活的神经元中有称为路易氏体(Lewy body)的小体形成。5-10％帕金森症病人有家族史，可能与α-突触核蛋白(α-synuclein，α-Syn)和Parkin等基因的突变有关；其它如氧化压力，线粒体功能障碍以及环境毒素等因素都可能引起类似帕金森病的表现，称为帕金森综合症。Lewy体中有许多种异常积聚的蛋白质，而α-Syn是Lewy体的主要组成成分，另外还包括synphilin1(Sph1)、parkin、SIAH I、泛素、以及蛋白酶体亚基等，说明这类疾病与蛋白质的异常积聚密切相关。

α-Syn是一种突触前神经末梢蛋白，由140个氨基酸组成。它在脑中含量丰富，分布广泛，在人体的其他器官中也有表达。在发育过程中α-Syn由细胞体逐渐向神经末梢聚集。α-Syn蛋白在体外很容易积聚成纤维样结构，其形态与生理病变所导致的纤维物形态相似。研究表明，α-Syn的突变体，剪切产物以及它们的过量表达，都可以导致神经退行性疾病的症状出现(Agorogiannis，E.I.；Agorogiannis，G.I.；Papadimitriou，A.；Hadjigeorgiou，G.M.Protein misfolding in neurodegenerative diseases，Neuropathol Appl Neurobiol，2004，30(3)，215-224；Bucciantini，M.；Giannoni，E.；Chiti，F.；Baroni，F.；Formigli，L.；Zurdo，J.；Taddei，N.；Ramponi，G.；Dobson，C.M.；Stefani，M.Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases，Nature，2002，416(6880)，507-511)，这表明α-Syn参与了PD病理过程(Spillantini，M.G.；Crowther，R.A.；Jakes，R.；Hasegawa，M.；Goedert，M.alpha-Synuclein in filamentous inclusions of Lewy bodies from Parkinson’s disease and dementia with lewy bodies，Proc Natl Acad Sci U S A，1998，95(11)，6469-6473；Spillantini，M.G.；Schmidt，M.L.；Lee，V.M.；Trojanowski，J.Q.；Jakes，R.；Goedert，M.Alpha-synuclein in Lewy bodies，Nature，1997，388(6645)，839-840；Wakabayashi，K.；Matsumoto，K.；Takayama，K.；Yoshimoto，M.；Takahashi，H.NACP，a presynaptic protein，immunoreactivity in Lewy bodies in Parkinson′s disease，Neurosci Lett，1997，239(1)，45-48)。单体的α-Syn对多巴胺能神经细胞没有毒性，而它的寡聚体对多巴胺能神经细胞具有毒性。蛋白质积聚后生成的寡聚体的毒性最大，成熟纤维的毒性较小，纤维的形成，是机体出于保护自身免受到伤害而从原纤维转化而成的。筛选能够与α-Syn相互作用并且能够影响其积聚的物质，有利于研究α-Syn蛋白积聚过程和分子机制，并且能够为抑制路易氏体形成和治疗帕金森症的药物研发提供基础。

因此，本领域需要对α-Syn蛋白积聚过程进行研究，找到调节其积聚过程的物质，以开发出临床可用的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供调节α-突触核蛋白积聚的物质及其制药用途。

在本发明的第一方面，提供式(I)、(II)或(III)结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的用途，用于制备降低α-突触核蛋白的毒性(细胞毒性)的组合物；

其中，X或Y独立地选自N，S，或C；