[发明专利]一种延胡索酸沃尼妙林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药用化学品的制备方法，具体地说，是一种延胡索酸沃尼妙林的制备方法。

背景技术

沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，是动物专用抗生素。1984年首先由Sandoz公司的Berner H 等利用截短侧耳素为原料合成。其后，Norvatis 公司将其作为预混剂，商品名为Econor，现已在多个国家上市。沃尼妙林主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。

沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。即通过与病原微生物核糖体23S RNA的v区相互作用，阻止了肽基转移酶正确定位于t RNA 的CCA－末端，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

沃尼妙林以水溶性的盐酸盐形式存在时，可以很容易地将其添加进饮用水中。然而，事实已证明难以将这些抗生素应用于需要通过饲料来治疗的动物，因为饲料中的成分很快会将其活性破坏，使之失活。当生产饲料与药物的混合物时，必需获得一定程度的贮存稳定性，否则将无法达到用药的精确剂量。

在生产颗粒饲料过程中，沃尼妙林是相当不稳定的，特别是当接触饲料原料，尤其是植物或动物来源的成分时，在准备阶段就会导致它的重大损失。在颗粒饲料生产过程中，动物或植物来源的干燥有机原料与混合物、维生素、微量元素及其他添加剂密切混合，以达到极其均匀的状态，然后选择性的湿润，使其含有5％至10％的重量的水，最后在60℃至100℃的升温状态下压缩成颗粒饲料。压缩过程中短暂的、局部温度高峰甚至能达到200℃，这种温度会导致沃尼妙林部分活性丧失。

沃尼妙林与饲料中其他成分的接触会导致四分之一到三分之一的活性成分，即沃尼妙林丢失。失去活性成分毫无疑问地造成动物用药剂量不准确，从而导致治疗能否成功的问题，以及大量增加最终产品的费用。

事实表明，颗粒中以单体存在的沃尼妙林贮存稳定性大大低于以干燥或无定形盐酸盐形式存在的稳定性。甚至在室温下颗粒中的有效成分也会继续的遭受破坏。仅3个月后，该活性成分含量下降到60 ％以下。这种相对不稳定性导致了这一事实：颗粒饲料的活性成分仅在3个月内能够保持其准确剂量。因此，动物饲养人被迫只能使用相对新鲜生产的饲料。

人们已作出大量的努力，以提高沃尼妙林和其他泰妙菌素类的代表化合物，使他们能够承受颗粒生产过程中不断升高的温度和压力，而不丧失活性物质，并具有长期的实际贮存稳定性。

我们成功制备了沃尼妙林的延胡羧酸盐应用形式，该形式具有期望的稳定性和适口性的优势，且可以实现廉价生产。在本发明中我们制备了沃尼妙林的延胡羧酸盐，因为其稳定性大幅度增加。此外，结晶盐口服给药时更易于被动物所接受。对兽药而言，口服方式的适口性可能是治疗成功或失败的重要因素。因此，生产出能改善适口性应用形式也是本发明的一个目标。

本发明将沃尼妙林与延胡羧酸反应以形成酸盐来解决这一问题，并获得了令人振奋的高结晶性和贮存稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种延胡羧酸沃尼妙林的制备方法。该制备方法收率高，工艺简单，具有良好的商业化前景。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

在一种有机溶剂中加入沃尼妙林，然后加热搅拌。溶解后加入溶剂，加入延胡羧酸至反应溶液澄清。冰浴降温析出晶体，过滤，滤饼用甲基异丁基酮洗涤、干燥后得到延胡索酸沃尼妙林。

所述的一种有机溶剂为甲基异丁基酮。

所述的溶剂为无水乙醇和甲醇。

特别优选的溶剂为无水乙醇。

本发明所述的延胡羧酸沃尼妙林的制备方法，更具体地，包含以下步骤：

包含以下步骤：

在反应瓶中加入甲基异丁基酮，进行恒温水浴，控制温度为65-70℃，然后投入沃尼妙林，搅拌至溶液澄清。保持温度不变，继续加入适量无水乙醇，在搅拌下加入延胡羧酸，控制反应时间2小时。反应结束后进行冰浴保温3小时。过滤，甲基异丁基酮洗涤，干燥即得到延胡羧酸沃尼妙林。

该制备方法收率高，工艺简单，具有良好的商业化前景。

具体实施方式

下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。

实施例1