[发明专利]截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成药物领域，特别是一种截短侧耳素类衍生物的截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物及其制备方法。

背景技术

截短侧耳素最先是由Kavanagh等在1951年分离并进行初步鉴定了，它是由高等真菌侧耳菌和帕氏侧耳菌产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，能够有效抑制革兰氏阳性菌，尤其以葡萄球菌、链球菌最为明显，同时对于支原体感染也有治疗作用，它的许多衍生物的抑菌活性和范围比截短侧耳素强，同时抗菌谱更广泛。近年来，随着G+菌耐药性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素类肺炎球菌、耐万古霉素肠球菌的日益严重，院内常用抗菌药物利奈唑酮、奎奴普汀/达福普汀以及替考拉定等虽对耐药菌引起的感染有一定的疗效，但由于严重的不良反应和较低的生物利用度限制了其广泛应用。因此，开发具有新型抗菌机制、较好的生物利用度且不易与传统抗生素产生交叉耐药的化合物成为遏制耐药菌的首要途径。截短侧耳素作为一种三环二萜类抗生素，其主要作用于50S核糖体亚基，通过抑制肽基转移酶的活性而使细菌的蛋白质合成受阻，具有独特的抗菌活性，不易与临床所用的传统抗生素产生交叉耐药等特点，因此此类衍生物逐渐成为研究新型人用抗生素的主要着眼点。而且该类抗生素主要代表药物泰妙菌素和沃尼妙林作为兽用抗生素已被广泛使用，特别是2007年4月首个截短侧耳素类衍生物人用抗生素瑞他莫林(Retapamulin)被美国食品药品监督局(FDA)批准成功上市，实现了该类化合物从兽用抗生素到人用抗生素的飞跃，掀起了新型人用截短侧耳素类衍生物研究开发的浪潮。因此选择截短侧耳素衍生物进行合成研究不管是在兽药还是在人用药上都具有良好的发展前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提供一种可用来作为抗生素使用的截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物。

本发明的另外一个目的是提供截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物的制备方法。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物，具有通式I所表示的结构式：

式中：

R为NHC_mH_2mCH₃，其中m≥0且为整数。-C_mH_2m-结构包括满足该表达式的所有直链的和带有支链的烷基。

m优选m＝2或者3。

截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物的制备方法，包括有以下步骤：

1)将截短侧耳素与三乙胺按摩尔比1∶1～10在溶剂中混合常温搅拌50～70分钟得到反应混合液，再将甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯与三乙胺按摩尔比为1～5∶1在冰盐浴下滴加到反应混合液中，在冰盐浴下继续搅拌反应0.5～6小时，得到截短侧耳素甲烷磺酸酯或截短侧耳素对甲苯磺酸酯；

2)将水杨酸与甲醇按摩尔比为1∶1～20在25～90℃下加入催化剂在溶剂中混合搅拌反应4～24小时，得到水杨酸甲酯；

3)在溶剂中将步骤2)所得的水杨酸甲酯与胺按摩尔比为1∶1～5在25～125℃下搅拌反应2-24小时，得到水杨酰胺；

4)在溶剂中将步骤1)中所得的截短侧耳素甲烷磺酸酯或截短侧耳素对苯磺酸酯与步骤3)所得的水杨酰胺按摩尔比1∶1～2在25～80℃下搅拌反应1～10小时，得到截短侧耳素的水杨酰胺醚。

按上述方案，步骤1)所述的溶剂为二氯甲烷或甲醇。此过程中要尽可能地绝水，水对反应的影响较大。

按上述方案，步骤2)所述的溶剂为甲醇、苯或甲苯。此反应加入适量浓硫酸或苯磺酸可对反应有利。

按上述方案，步骤3)所述的溶剂为水、胺或环己烷的水溶液。

按上述方案，步骤4)所述的溶剂为二氯甲烷和NaOH水溶液的混合溶剂。溶剂NaOH溶中间体IV，二氯甲烷用来溶中间体II，所以溶剂为混合溶剂，此步为相转移反应，两相溶剂必为混合溶剂。

按上述方案，步骤3)所述的胺的结构通式为CH₃C_mH_2mNH₂，其中m≥0且为整数。m的定义与通式I的定义相同。

本发明的反应流程如下：

本发明的有益效果在于：