[发明专利]一类吲唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及如下通式(I)所示的一类吲唑类化合物及其制备方法和用途。该类化合物可用作PI3K抑制剂，因此可以用于治疗由与PI3K有关的异常的细胞功能和行为导致的疾病和病症。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药学上可接受的组合物。

背景技术

磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases，PI3K)为一类脂激酶，做为受体型酪氨酸激酶及G蛋白偶联受体主要的下游效应器，PI3K通过磷酸化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)使其转化为3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，而将各种生长因子及细胞因子的信号传至细胞内。PIP3做为细胞内第二信使可以激活Akt(PKB)以及其他下游的效应器如mTOR等从而引起一系列的生物学效应(Vivanco I，Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer 2002；2：489-501)。

根据PI3K的结构特点和底物特异性不同可将其分为I、II、III三类，其中以I类研究得最为深入。I类PI3Ks为异源二聚体，由一个催化亚基(分子量110kDa，表示为p110)和一个调节亚基组成，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ四个同源异构体，其催化亚基分别为p110α、p110β、p110γ及p110δ。I类PI3Ks又可进一步分为IA、IB两个亚类。IA亚类，包括PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ，其催化亚基p100(p110α、p110β及p110δ)与调节亚基p85结合。PI3Kγ则属于IB亚类，其催化亚基p100γ与调节亚基p101、p84或p87结合。IA亚类可被受体型酪氨酸激酶(RTKs)、G蛋白偶联受体(GPCRs)及某些癌基因蛋白如RAS蛋白激活，而IB亚类只能被GPCRs激活(Kong DX，Yamori T.Curr.Med.Chem.2009；16：2839-2854)。

PI3K介导的信号转导通路调控着细胞存活、增殖、分化、凋亡、血管生成等众多细胞生物学过程，而这些生物学过程在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。肿瘤抑制基因蛋白PTEN(Phosphatase and tensin homolog)做为一个磷酯酶，其催化PIP3脱磷酸化成PIP2，从而拮抗PI3K的作用，负性调节PI3K信号通路。近年来人类肿瘤基因组学的研究表明，在多种人类肿瘤中，PI3K信号通路由于其中的许多蛋白的编码基因存在突变而过度激活，如编码PI3K的基因在多种肿瘤中存在不同程度的功能获得性突变、放大或过度表达，而PTEN则普遍缺失，这些使得抑制PI3K活性成为肿瘤治疗的重要策略(Liu PX，Cheng HL，Roberts TM，Zhao JJ.Nat.Rev.Drug Discovery 2009；8：627-644)。目前已有数个PI3K抑制剂进入临床研究阶段，这预示着PI3K抑制剂极有可能成为新一代的抗肿瘤药物进入临床使用。本发明正是针对PI3K作为疾病，特别是肿瘤的靶标。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类吲唑类化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药形式、N-氧化物和药学上可接受的盐。

本发明的又一目的是提供该类化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。

本发明的还一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。

根据本发明的目的，提供了具有如下结构通式(I)表示的吲唑类化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药形式、N-氧化物和药学上可接受的盐：

其中：

R¹与环上1位氮原子键合或者与环上2位氮原子键合；并且为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基或者含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳基(如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基等)；