[发明专利]夏枯草酸的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及夏枯草酸的制备方法和应用，特别是以熊果酸为原料制备夏枯草酸的方法及其产品应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

肝细胞损伤是各型肝病共同的病理基础，其中包括病毒、酒精和化学物质三大因素所引起的肝损伤。肝损伤性疾病已成常见病、多发病，发病率越来越高。我国是肝病的高发地区，因此研究保肝药物意义重大。

当前，我国虽然在临床上广泛应用甘草甜素、联苯双酯、当飞利肝宁和黄芪注射液等保肝、抗肝损伤中药有效成分或复方，但经国际认可的该类药物均不是我国自主发明的(刘平，理论联系实际，基础结合临床，促进中西医结合肝脏病学科发展，中西压结合学报，2003，1(2)：81-83)。因此，如何从传统中药中挖掘具有自主知识产权的保肝类药物，一直是我们努力的目标。

普遍存在于植物中的熊果酸对乙醇、硫代乙酰胺、氨基半乳糖和CCL₄诱导的小鼠肝损伤有保护作用(Liu J.Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid.JEthnopharmacol 1995；49：57-68；Jeong HG.Inhibition of cytochrome P450 2E1expression by oleanolic acid：Hepatoprotective effects against carbontetrachloride-induced hepatic injury.Toxicol Lett 1999；105：215-222；ShuklaB，Visen PKS，PatnaikGK，Tripathi SC，SrimalRC，DayalR，DobhalPC.Hepatoprotective activity in rat of ursolic acid isolated from Eucalyptushybrid.Phytother Res 1992；6(2)：74-79.)。本发明人在开展熊果酸和齐墩果酸的结构衍生物及生物活性筛选研究(白育军，杨小生，康文艺等，熊果酸的结构修饰物及其抗肿瘤活性，华西药学杂志，2003，18(2)：87～90；陈磊，杨小生，杨娟等，五环三萜衍生物的合成和对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，中国药科大学学报，2010，41(3)：222-225)时发现，五环三萜类化合物的A环多氧特别是1，2，3-三羟基取代物具有较强的保肝活性。

因此，本发明对熊果酸类衍生物的合成工艺以及生物活性进行了研究，以筛选出高保肝活性的A环不同三羟基取代构型的衍生物。

发明内容

本发明的目的在于：提供夏枯草酸的制备方法和应用。本发明以熊果酸为原料合成夏枯草酸，并对其进行了CCl₄所致肝细胞损伤的保护活性筛选，发现夏枯草酸及其盐对四氯化碳诱导体外肝细胞损伤和体内肝损伤具有很好的保护作用，夏枯草酸对四氯化碳诱导小鼠肝损伤有很好的保护作用，可应用于保肝药物的制备中。

本发明的技术方案：夏枯草酸的制备方法一：取熊果酸U-1，经Jones试剂氧化得化合物U-2，U-2经苄溴(即溴化苄)苄基化得化合物U-3，U-3经SeO₂氧化得α，β不饱和酮Se-1，Se-1在过氧化氢的作用下得U-15，硼氢化钠还原U-15得R-10-1中间体，再经高氯酸水解开环得FU-16-1，钯碳催化氢化后得1α，2α-二羟基熊果酸，即夏枯草酸；其反应路线如下：