[发明专利]IL-17抑制剂在制备治疗流感的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及IL-17在制备治疗和/或预防甲型H1N1流感病毒感染的药物中的用途。

背景技术

IL17(interleukin 17，白介素17，GeneID：3605；Nucleotide：NM_002190.2；Protein：NP_002181.1)是一种重要的细胞因子，无论人还是鼠类T淋巴细胞，微生物(如螺旋体、分枝杆菌等)均可诱导其表达IL-17。微生物诱导的IL-17的长期表达是感染诱导病理免疫的重要介质。通过病毒介导IL-17基因转移并高表达IL-17，导致肺脏TNF-α，IL-1β，G-CSF的表达增高，多形核细胞募集，细菌清除率增高。

IL-17作为联系T细胞与中性粒细胞的重要介质，通过刺激支气管上皮细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞合成、释放IL-8、GCP-2、MIP-2与粘附因子等生物因子参与炎症状态下中性粒细胞在气道的募集。支气管哮喘患者的痰及BALF中IL-17(+)的细胞显著多于正常人群，除T细胞外嗜酸性粒细胞亦表达IL-17；外周血中嗜酸性粒细胞也表达IL-17；血浆IL-17浓度高于正常人群。实验表明，大鼠气管内滴入hIL-17可显著增加BALF中中性粒细胞数量，呈剂量依赖性并可持续至滴入后8h；hIL-17的中和抗体可阻断此效应。将IL-17基因转入小鼠气道，使其过量表达，亦可选择性地募集中性粒细胞。另一方面，IL-17还刺激支气管上皮细胞和成纤维细胞合成、释放中性粒细胞活化因子IL-6，并增强MPO和弹性蛋白酶活性。

流感是一种影响人群及其广泛的常见病、多发病，目前流感病毒跨物种感染形势严峻，甲型H1N1流感病毒感染所导致的临床症状，多数患者较轻，表现为典型的流感样症状，可自然恢复。最常见症状包括咳嗽、发热、咽喉痛、头痛及其他不适感。严重肺炎患者x线胸片可见多发性病灶浸润，可快速进展为ARDS、肾或多器官功能衰竭。甲型流感合并ARDS的发生率是普通流感的100倍，肺部损坏主要来源于失控的全身免疫反应。与继发于病毒性肺炎的ARDS一致，包括弥漫性肺泡损伤、细支气管和血管周围淋巴细胞浸润、增生的气道改变和梗阻性细支气管炎。

临床和病理学检查均提示重症患者病变主要在呼吸系统。病理学检查可见重症患者的肺部出现实变，常伴有出血、渗出、脓肿等病理改变。肺泡腔内可见浆液性或纤维素性渗出，伴有不同程度的透明膜形成，提示有弥漫性的肺组织损伤。目前认为，甲型H1N1流感病毒所致肺组织损伤基本病变和其他类型的流感、SARS和人禽流感重症病例的肺基本病变相似，均为轻重不等的弥漫性肺组织损伤。

1975年Kohler和Milstein首先报道，用细胞杂交技术，使经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠的脾细胞与小鼠的骨髓瘤细胞融合，并由此创建了第一个B细胞杂交瘤细胞株，获得了抗SRBC的单克隆抗体。

单克隆抗体的特点在于理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强、便于人为处理和质量控制，并且来源容易。这些优点使它一问世就受到高度重视，并广泛应用于生物学和医学研究领域。可将药物等与单克隆抗体直接交联，利用其导向作用，使药物等定位于特异治疗靶位，这不仅提高了疗效，还可降低对正常细胞的毒性反应。

RNAi(RNA interference)即RNA干涉，是近年来发现的在生物体内普遍存在的一种古老的生物学现象，是由双链RNA(dsRNA)介导的、由特定酶参与的特异性基因沉默现象，它在转录水平、转录后水平和翻译水平上阻断基因的表达。

Small interfering RNA(siRNA，小干扰RNA)是一种小RNA分子(～21-25核苷酸)，由Dicer(RNAase III家族中对双链RNA具有特异性的酶)加工而成。siRNA是siRISC的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。RNA干涉(RNAi)在实验室中是一种强大的实验工具，利用具有同源性的双链RNA(dsRNA)诱导序列特异的目标基因的沉寂，迅速阻断基因活性。siRNA在RNA沉寂通道中起中心作用，是对特定信使RNA(mRNA)进行降解的指导要素。siRNA是RNAi途径中的中间产物，是RNAi发挥效应所必需的因子。

RNAi最大以及最终的效果是细胞的代谢过程、生理生化系数等表型参数发生明显的变化。近来RNAi成功用于构建转基因动物模型的报道也日益增多，标志着RNAi将成为研究基因功能不可或缺的工具。不仅如此，RNAi技术还将可能成为研究细胞信号传导通路与基因治疗的新途径。