[发明专利]一种抗心绞痛药物单硝酸异山梨醇酯的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，是一种抗心绞痛药物单硝酸异山梨醇酯的合成方法。

【背景技术】

5-单硝酸异山梨醇酯(Isosorbide 5-mononitrate，CAS号：16051-77-7)是1981年上市的硝酸酯类抗心绞痛药物。硝酸异山梨醇酯与硝酸甘油有类似的扩张血管和平滑肌的作用，而且效果比硝酸甘油显著，药效持续时间长，能明显增加冠脉流量，降低血压。5-单硝酸异山梨醇酯是双硝酸异山梨醇酯的一种体内代谢产物，由于服用后可直接被人体吸收，具有疗效快、持续时间长、副作用小等优点，药用效果比双取代的硝酸酯更好。

合成5-单硝酸异山梨醇酯常见的方法是用山梨醇为原料，经脱水反应制得关键中间体异山梨醇，采用高真空高温蒸馏或使用高真空下汽提、热的高压氮气流吹出等方法得到高纯度的异山梨醇后，再硝化的合成工艺路线。硝化分为直接硝酸酯化法和间接硝酸酯化法。直接硝酸酯化法是以高纯度的异山梨醇为底物，2-，5-位双硝化后使用选择性还原剂还原2-位硝基为羟基。间接硝酸酯化法以乙酰基保护法最为常用，先将高纯度的异山梨醇乙酰化，再硝酸酯化后水解2-位乙酰基得到目标产物。

山梨醇制备异山梨醇的提纯操作，一般是在脱水反应后采用高真空高温蒸馏或使用高真空下汽提、热的高压氮气流吹出等提纯方法。这些提纯方法均属高能耗的单元操作，对生产条件以及技术设备的要求苛刻，势必带来最终产品的高成本，这也是国内厂家鲜有生产5-单硝酸异山梨醇酯这种抗心绞痛药物的重要原因。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种抗心绞痛药物单硝酸异山梨醇酯的合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种抗心绞痛药物单硝酸异山梨醇酯的合成方法，采用山梨醇为原料，在脱水反应后，把脱水反应混合物用活性炭过滤的方法进行提纯；得到的异山梨醇进行直接硝化反应或间接硝化反应，得到抗心绞痛药物单硝酸异山梨醇酯；

所述的直接硝酸酯化法是以高纯度的异山梨醇为底物，2，5-位双硝化后使用选择性还原剂还原2-位硝基为羟基；

所述的间接硝酸酯化法以乙酰基保护法最为常用，先将高纯度的异山梨醇乙酰化，再硝酸酯化后，水解2-位乙酰基得到目标产物。

与现有技术相比，本发明的积极效果是：

本发明的合成工艺避免了使用高真空、高温条件等高耗能运作，大大简化了合成工艺条件，使得设备运转方便安全，生产成本也明显降低，适合工业化生产，也有望实现5-单硝酸异山梨醇酯现有生产设备的节能减排改造。

【具体实施方式】

以下提供本发明一种抗心绞痛药物单硝酸异山梨醇酯的合成方法的具体实施方式。

实施例1

I、取山梨醇(3.0g)溶解在15ml去离子水中，置于圆底烧瓶中，并搅拌加入0.03g对甲苯磺酸。在125℃/0.1MPa下减压蒸馏脱水反应3.5h。反应液稍冷加入20ml乙酸乙酯和10ml甲醇，并用30％氢氧化钠溶液调节pH值到6.5-7.0，然后加入无水硫酸镁干燥，过滤。用硅胶-活性炭混合物作固相载体装柱，将反应液加压过滤，并用乙酸乙酯冲洗。将收集的滤液蒸除溶剂后得到无色粘稠的液态异山梨醇。

将异山梨醇加入到甲苯，乙酸，乙酸酐的混合溶液中，保持温度55℃。然后降温至35℃，搅拌下缓慢滴加0.6ml发烟硝酸。在30℃下反应3h后，把反应液倒入冰水中，用30％NaOH水溶液调节pH值到7.0，分液漏斗分离，有机相水洗。合并水相，用2-丁酮萃取，有机相蒸除溶剂后得到油状物。把油状物溶于50ml去离子水中，在0-5℃下滴加100ml的30％NaOH水溶液后反应2h，静置过滤，得到白色固体5-单硝酸异山梨醇酯钠盐水合物。把盐水合物溶于15ml水中，用稀盐酸调节pH值到6.0，然后用2-丁酮进行萃取。有机相蒸除溶剂后得到0.55g的白色针状结晶5-单硝酸异山梨醇酯，产率18.3％(以山梨醇计)，纯度94.5％(HPLC)。

II、取山梨醇(3.0g)溶解在甲苯中，置于圆底烧瓶中进行脱水反应。用30％氢氧化钠溶液调节pH值到6.5-7.0，然后加入无水硫酸镁干燥，过滤。用硅胶-活性炭混合物作固相载体装柱，将反应液加压过滤，并用乙酸乙酯冲洗。将收集的滤液蒸除溶剂后得到无色粘稠液体异山梨醇。