[发明专利]微生物体系催化合成手性氮杂环丁-2-酮-4-酰胺和羧酸类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及微生物体系催化合成手性氮杂环丁-2-酮-4-酰胺和羧酸类化合物的方法。

背景技术

β-内酰胺类化合物由于其自身特殊的环状结构，以及β-内酰胺抗生素化合物在药理活性上的重大意义，使得此类化合物在合成尤其是在药物合成领域具有独特的地位。1985年文献中相继出现了此类化合物的合成报道，1907年Staudinger首次利用化学环加成的方法合成了此类化合物，1929年Fleming又首次发现了在抗菌素领域具有里程碑意义的药物分子青霉素(化合物1和2的结构式分别如式VII和式VIII所示)，随后的药理试验研究表明β-内酰胺环结构是其药效基团，这更激起了化学家对此类手性化合物的合成兴趣。但随其在临床上的广泛应用，细菌对青霉素的耐药性也越来越明显，随后一批以β-内酰胺环为核心结构的手性β-内酰胺抗生素化合物相继出现，其中包括头孢类抗生素，碳青霉烯类化合物等。但是，其中只有为数不多的几种具有良好的抗菌活性分子具有单环β-内酰胺结构，例如于1976年，Hashimoto等人经过天然筛选出来的Nocardicin(诺卡迪星)(化合物3，其结构式如式IX所示)，可以算作是最早的单环β-内酰胺抗生素分子。

可以说诺卡迪星的开发和临床应用标志着口一内酰胺抗生素从经典双稠环结构到全新结构的又一突破。至此，一些具有革兰氏阳性、阴性菌等高抗菌活性或是对β-内酰胺酶具有良好稳定作用的单环β-内酰胺相继被发现或者合成。如，上世纪80年代初期Sykes发现的Sulfazecin SQ-26445(化合物4，其结构式如式X所示)，SQ-26776即第一个进入临床的合成单环β-内酰胺化合物安曲南(Aztreonam)(化合物5，其结构式如式XI所示)，1982年，Matsuo等人对β-内酰胺C4位上无取代的单磺酰胺和C3位酰胺基上的取代基的构效关系作了较系统的研究，随后，人们将注意力又放在C4位取代基的修饰上，进而合成了卡芦莫南(Carumonam)(化合物6，其结构式如式XII所示)。90年代以来，除具有抗菌活性的单环β-内酰胺之外，人们还将注意力转移到研究和开发这类化合物的非抗菌活性上，如日本研发的中枢神经系统新药YM-14673(化合物7，其结构式如式XIII所示)。

可见，由于化合物中手性中心的绝对构型以及产物的光学纯度对化合物的生理活性起着非常重要的影响，如何获得高光学纯度的化学药物已经成为合成化学家的重要研究课题。与此同时，如何获得C4位上连有可以进行衍生的手性基团单环β-内酰胺化合物，对于研究β-内酰胺化合物取代基团的构效关系，从而进行单环β-内酰胺化合物的药物研发来说具有重要意义。

除此之外，β-内酰胺还是合成手性氨基酸、生物碱以及其他天然和非天然具有生理活性化合物的重要前体。

腈的生物转化反应在实际应用中的意义，主要体现在腈水合酶的工业化应用上。最著名的是1985年，日本Nitto公司(现更名为Mitsubishi Rayon公司)在世界上率先实现丙烯酰胺的微生物法工业化生产。1998年丙烯酰胺的年产量超过4万吨，成为目前世界上最大规模的工业化生物转化途径之一。红球菌Rhodococcus rhodochrous J1还被瑞士Lonza AG公司用以工业化生产B族维生素烟酰胺和烟酸，其中烟酰胺的年产量已经超过3000吨。但是，腈的生物催化反应与酶催化酯水解和酯键形成反应的研究相比还相对较少，腈的生物转化反应不仅能得到羧酸，而且通过动力学拆分的方法还能得到酯水解反应得不到的含氮有机化合物——酰胺或腈。腈基水解酶在对腈的生物降解过程中，不仅表现出很好的化学和区域选择性，近些年来对很多腈水解过程中使用的酶的筛选或基因改造已经实现了多种结构手性化合物的生物水解合成新途径。在手性合成和手性技术备受重视的今天，以及在工业化生产中的潜在应用价值，通过腈的立体选择性生物转化反应来得到手性的化合物的方法就显得越来越有价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的化合物即手性的氮杂环丁-2-酮-4-酰胺和羧酸类化合物。

本发明另一目的是提供一种用微生物体系催化合成手性氮杂环丁-2-酮-4-酰胺和羧酸类化合物的新方法。

本发明的目的是提供一种上述手性氮杂环丁-2-酮-4-酰胺和羧酸类化合物的用途。

本发明提供的手性氮杂环丁-2-酮-4-酰胺化合物，其结构通式如式I所示，

(式I)