[发明专利]益母草碱-半胱氨酸缀合物在制备治疗缺血性心肌病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及益母草碱-半胱氨酸缀合物在制备治疗靶器官保护药物中的用途，尤其是在制备治疗缺血性心肌损伤药物中的用途。 

背景技术

缺血性心肌病是由于冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，其典型的临床表现为阵发性的胸骨后压榨型疼痛并向左上肢放射。其主要病理生理基础是心肌组织氧的供需失衡。临床上用于治疗缺血性心肌病的药物主要有硝酸酯类，β肾上腺素受体阻断药和钙通道阻滞药等。三类药物均对缺血性心肌病具有一定的治疗作用。本发明所述新化合物益母草碱-半胱氨酸缀合物是全新的化合物，其独特的调节H₂S含量的作用，是目前临床所用药物不具备的。

发明内容

    本发明的目的是提供益母草碱-半胱氨酸缀合物在制备治疗心肌损伤药物中的用途。益母草碱-半胱氨酸缀合物是益母草碱与半胱氨酸类似物通过酯键连接形成的全新的化合物。至今未见有关益母草碱-半胱氨酸缀合物及其对缺血缺氧损伤心肌细胞保护作用的报道。

本发明所述益母草碱-半胱氨酸缀合物的结构式：

   新化合物的制备以丁香酸为起始原料，依次经过羰基化反应，酯化反应和酯的水解等反应，合成得到益母草碱与半胱氨酸类似物的共轭物。

具体工艺过程如下

1. 3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3- (2-炔-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（1a）和3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（1b）的合成路线

丁香酸首先羰基化，将其羟基保护，然后与N,N’-叔丁氧羰基-N’’-(4-羟基-丁酰)-胍反应制备3,5-二甲氧基-4-乙酰基-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者经脱乙酰基反应后与2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-炔丙酸（或2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-烯-丙酸）缩合得到中间体3,5-二甲氧基-4-(2-叔丁氧羰酰胺基-3- (2-炔-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯（或3,5-二甲氧基-4-(2-叔丁氧羰酰胺基-3- (2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯），将后者脱保护基后得到（3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3- (2-炔-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯 1a） (或3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（1b）。

二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（2）的合成路线

丁香酸首先羰基化，将其羟基进行保护，然后与N,N’-叔丁氧羰基-N’’-(4-羟基-丁酰)-胍反应制备3,5-二甲氧基-4-乙酰基-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者经脱乙酰基反应后与3-（2-氯羰基-乙二巯基）-丙酰氯缩合得到中间体3,5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者脱保护基得到3,5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（2）。

本方法分离过程少，操作简便，反应温和，易于控制和实施，产品收率高，纯度高。此制备方法已经申请专利，专利名称：益母草碱衍生物及其制备方法  申请号：201010100153.5。

本发明通过体外心肌细胞培养实验，表明益母草碱-半胱氨酸缀合物具有提高细胞存活率；降低缺氧损伤心肌细胞LDH的漏出率；调节H₂S的含量；提高SOD和CAT的活性；抑制脂质过氧化物（MDA）和ROS的产生；减少心肌细胞凋亡的作用，表明益母草碱-半胱氨酸缀合物可作为治疗药物应用于治疗缺血性心肌病。

附图说明