[发明专利]一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物、其制备方法以及作为抗肿瘤药物的用途。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。拓扑异构酶抑制剂是目前临床上应用最多的五大类抗肿瘤药物之一，由于对消化系统肿瘤、肺癌等多种实体瘤疗效确切，已成为恶性肿瘤药物治疗的临床一线药物。常用的拓扑异构酶II抑制剂包括依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)等。长期的临床药物应用确证了拓扑异构酶II作为抗癌靶点的有效性。但现有药物的毒副作用往往限制其使用。多柔比星是临床广泛应用的拓扑异构酶II抑制剂，对多种肿瘤均有很好的治疗效果，但它除了抑制拓扑异构酶II的作用外，还产生羟基自由基；由于心肌对羟基自由基的损伤作用非常敏感，因此多柔比星易对心脏产生累积性损伤而致命，严重限制了它的应用。米托蒽醌抗肿瘤活性高于环磷酰胺、长春新碱和氟尿嘧啶，对乳腺癌有明显疗效，对恶性淋巴瘤疗效也较好。但米托蒽醌存在充血性心力衰竭和继发性白血病的危险。因此临床上迫切需要更加安全、有效的拓扑异构酶抑制性抗肿瘤药物。

氨萘非特(amonafide)是1，8-萘酰亚胺类DNA嵌入剂，该化合物能有效嵌入DNA分子的碱基对之间，增加DNA分子溶液的粘度，增加DNA分子的长度，解旋DNA，抑制细胞内拓扑异构酶II、导致DNA双链断裂。氨萘非特治疗乳腺癌的研究曾进入II期临床试验，但未能进入III期临床试验。其中一个重要原因就是该化合物的氨基在体内N-乙酰化转移酶II(NAT2)的作用下生成乙酰化产物；通常情况下，药物的乙酰化、产生乙酰化产物，具有解毒作用；但氨萘非特的乙酰化产物却是毒性产物，可导致骨髓抑制和肾毒性。N-乙酰化转移酶II在人体内的含量具有高度的个体差异，含量越高，产生的氨萘非特乙酰化产物越多，毒性可能越大。因此，虽然多数药物的毒性是由于慢乙酰化造成的，但氨萘非特在快乙酰化的患者中毒性较大(见参考文献FEDERICO INNOCENTI，LALITHA IYER，AND MARK J.RATAIN.DRUG METABOLISMAND DISPOSITION，2001，29(4)，596-600)。氨萘非特代谢转化的这一特性，使得其毒性难以预测，严重妨碍了其进一步的临床开发。为了消除氨萘非特的氨基乙酰化所产生的毒性，本发明人设计合成了一类11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物，用稠合的吲哚环替代氨萘非特的氨基，杜绝了乙酰氨萘非特的产生，获得了一类新型的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐，其具有通式(I)所示的结构。

其中，

R₁为下列任意一种取代基：H，卤素，-NH₂和C₁-C₄的烷基单取代或双取代的氨基；所述卤素为氟、氯或者溴；

n为2或3；

X为N或者O；

R₂和R₃各自独立地不存在或者各自独立地为氢、C₁-C₄烷基、或羟基取代的C₁-C₄烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成一个含有另外0～2个选自N或O的杂原子的5或6元饱和杂环，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉；

本发明的另一目的是提供该类化合物及其生理上可接受盐的制备方法。

本发明的再一目的是提供这类化合物及其生理上可接受盐在制备治疗肿瘤(包括良性肿瘤和癌症，尤其是肺癌和结肠癌)等疾病的药物中的用途。

本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种通式(I)所示的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物或其生理上可接受盐以及药学上可接受的辅料。

本发明的优势：

将氨萘非特产生体内毒性的氨基官能团用吲哚环替代，彻底杜绝了毒性代谢物乙酰氨萘非特产生的可能，从而有可能降低药物在体内的毒性；同时将萘酰亚氨开环，以减少并环数目来增加药物的溶解度。

本发明的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺类化合物及其生理上可接受盐的制备方法通过下列步骤实施：