[发明专利]一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

权利要求书

1.一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤： 

(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量以控制pH值为7.3±0.3，搅拌下升温至回流；

(b)逐步滴加 (S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱，以控制所述反应的pH值≤8.5；

(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，反应完成后过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；

(d)将上述粗产品的水溶液通过强酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液；

(e)将上述中和后的溶液浓缩后用乙醇进行第一次重结晶处理，用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶后得所述产品。

2.如权利要求1所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中a)步骤中：所述回流不少于2小时；(b)步骤中：所述分批加入无机碱为5～8批次；(c) 步骤中：所述反应时间为20～28小时，所述过滤为热过滤；(d)步骤中：所述粗产品的水溶液按粗产品：水=1克：0.5～1.2毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品：所述强酸性阳离子交换树脂=1克：8～12毫升；(e)步骤中，所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为：所述浓缩后的粗产品：乙醇=1克：1.0～3.0毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为：第一次重结晶后的粗产品：异丙醇 =1克：8.0～15.0毫升，或第一次重结晶后的粗产品：甲醇=1克：1.0～2.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1：2～4。

3.如权利要求2所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其步骤依次为： 

(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，控制pH值为7.3±0.3，搅拌下升温至回流；

(b)回流2小时后，逐步滴加 (S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，分5～8批加入无机碱，以保证所述反应的pH值≤8.5；

(c) 滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应20～28小时，然后热过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；

(d)将上述粗产品与水按1克：0.5～1.2毫升的比例混合后得到粗产品溶液，将此粗产品溶液通过001×7强酸性阳离子交换树脂并收集后再使用201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集，其中001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品：所述001×7强酸性阳离子交换树脂=1克：8～12毫升；

(e)将上述中和收集的溶液浓缩得粗产品，用乙醇进行第一次重结晶，乙醇的用量按所述浓缩后的粗产品：乙醇=1克：1.0～3.0毫升，且在将粗产品溶解到乙醇中后，加入活性炭脱色，所述活性炭与所述浓缩后的粗产品的重量比为1：35～55，然后用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶；所述第二次重结晶处理中的用量比为：第一次重结晶后的粗产品：异丙醇 =1克：8.0～15.0毫升；或第一次重结晶后的粗产品：甲醇=1克：1.0～2.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇与丙酮的体积比为1：2～4。

4.如权利要求1所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其步骤如下：

(a)将甘氨酰胺盐酸盐518.4g、碳酸氢钠394g和无水乙醇3.7L投入三口反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；

(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯781.6g，在滴加的过程中，分8批加入其余的碳酸氢钠394g，通过pH值的检查控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值≤8.5；

(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应24小时，HPLC测定产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量为75%时终止反应，将得到的溶液热过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；

(d)将上述粗产品溶解于800ml水中，经过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂8.0L处理，收集产物部分，用201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成；

(e)将上述中和收集溶液浓缩干，加入乙醇750ml加热，溶解清亮后加入活性碳10g脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦240g ；再采用360ml甲醇/1080ml丙酮混合溶剂重结晶得(S)-奥拉西坦。