[发明专利]从血浆制备富含IgG的组合物的方法

说明书

发明背景

在1952年，源自人血浆的免疫球蛋白产品首次用于治疗免疫缺陷。最初，所选方法为肌肉内或皮下施用免疫球蛋白同种型G(IgG)。然而，为注射有效治疗各种疾病所需要的大量IgG，人们研发出具有较低浓度IgG(50mg/mL)的静脉内施用产品。静脉内免疫球蛋白(IVIG)通常含有源自多于一千个血液供体的血浆的混合免疫球蛋白G(IgG)免疫球蛋白。IVIG通常含有超过95%的具有完整Fc依赖性作用功能的未修饰IgG和仅痕量的免疫球蛋白A(IgA)或免疫球蛋白M(IgM)，其为无菌的纯化IgG产物且主要用于治疗以下三大类医学病状：(1)免疫缺陷，例如X-连锁丙种球蛋白缺乏血症、低丙种球蛋白血症(原发性免疫缺陷)、和特征为低抗体水平的获得性免疫低下病状(继发性免疫缺陷)；(2)炎症性和自身免疫病；和(3)急性感染。

具体来说，许多患有原发性免疫缺陷病症的患者缺乏抵抗感染所需的抗体。在某些情形下，所述缺陷通常可通过通常经由静脉内施用输注纯化的IgG(即IVIG疗法)来弥补。若干种原发性免疫缺陷病症通常以所述方式来治疗，包括X-连锁丙种球蛋白缺乏血症(XLA)、普通可变性免疫缺陷(CVID)、高IgM综合症(HIM)、重症联合免疫缺陷(SCID)和某些IgG亚类缺陷(Blaese和Winkelstein,J.Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases.Towson,MD:Immune Deficiency Foundation；2007)。

尽管IVIG治疗可极为有效地管控原发性免疫缺陷病症，但此疗法仅临时性替代体内未产生的抗体，而不能治愈疾病。因此，依赖IVIG疗法的患者需要反复给药，通常大约每月一次，至死方休。此需要对连续生产IVIG组合物产生巨大需求。然而，与通过体外表达重组DNA载体所产生的其它生物制品不同，IVIG是从人血液和献血浆分级分离得到。因此，IVIG产品不能通过简单地扩大生产规模来增加。而且可商购IVIG的数量受到血液和献血浆的可资供应量的限制。

若干个因素促进对IVIG的需求，包括对IVIG治疗的认可、对IVIG疗法可有效作用的其它适应症的确定、和患者诊断和IVIG处方的增加。值得注意的是，自1990年以来全球对IVIG的需求已增长四倍以上，而且目前仍以每年约7%至10%的速率继续增加(Robert P.,Pharmaceutical Policy and Law,11(2009)359-367)。举例来说，澳大利亚国家血液管理局报导，澳大利亚在2008-2009财年对IVIG的需求增加10.6%(National Blood Authority Australia Annual Report2008-2009)。

部分由于全球需求的增加和免疫球蛋白产品可资供应量的波动，若干个国家(包括澳大利亚和英国)已开始实施需求管理程序，从而在产品短缺期间保护所述产品对需求最高的患者的供应。

在2007年已报导，对两千六百五十万升血浆进行分级分离，产生75.2吨IVIG，平均产率为2.8克/升(Robert P.，如前所述)。据同一报导评估，预期全球的IVIG产率到2012年将上升至约3.43克/升。然而，由于全球对IVIG的需求持续增长(预期从现在起至2015年每年增长约7%至13%)，因此需要进一步提高IVIG总体产率来满足全球需求。

IVIG产品的市场供应商采用多种IVIG制备方法。现行IVIG生产方法的一个常见问题是在纯化过程期间IgG大量损失，据估算至少为起始材料中总IgG含量的30%至35%。一个挑战在于维持病毒灭活品质和清除可导致不良反应的杂质的同时提高IgG的产率。在IVIG的当前产量下，即便产率的较小增加实际上也是极有意义的。举例来说，在2007年的产量下，效率提高2%等于增加56毫克/升，即多产生1.5吨IVIG。

在一系列关于血清和血浆蛋白质的制备和特性的已出版学术论文的第四期中，Cohn等(J.Am.Chem.Soc.,1946,68(3):459-475)首次描述醇分级分离血浆蛋白质的方法(方法6)，其使得可分离来自人血浆的富含IgG的组分。若干年后，Oncley等(J.Am.Chem.Soc.,1949,71(2):541-550)基于Cohn的方法进行了扩展，其公开了使得可分离更纯净的IgG制剂的方法(方法9)。