[发明专利]用于积分或切割气囊导管的改进涂层制剂

说明书

发明领域

本发明涉及松散粘附在积分或切割气囊导管（scoring or cutting balloon catheter）表面的药物向体内、通常在患病的血管内部位的传递。优选的申请是在经皮腔内血管成形术（PTA）或经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）的过程中的局部药物治疗。进行这种干预来恢复狭窄或闭塞血管中的血流、通常进入动脉的血流。在主动脉中引入导管。在远端处，导管载有直径非常小的折叠状圆柱形气囊以及挖出或切割被治疗血管或组织腔表面的额外工具或结构。在折叠状态下，气囊可进入或通过例如血管的狭窄或闭塞段。一旦定位于狭窄段，对气囊充气使血管的内腔扩大到其原始直径。同时，药物被传递到管壁上，以预防由于损伤管壁过度增生产生的早期和晚期再狭窄。

发明背景

医疗设备可以包含改善耐受性、有效性或设备体内使用期限的药物，或者设备用作药物载体。在任何情况下，剂量密度（例如mg药物/mg设备或mg药物/mm²设备表面）、化学稳定性、粘附性、释放速率和释放总量都很重要，并且往往是药物制剂的关键特征。这些性质越关键，对于设备的生产和应用的要求会变化得越多甚至相反。典型的例子是药物涂覆的血管成形术导管：药物涂层必须牢固粘附以经受生长过程（包括气囊的折叠、支架的卷曲、包装、运输至客户）和最终应用过程（包括通过狭窄止血阀、引入护套（sheath）或引导管的通道，以及通过可能的弯曲和狭窄血管的可变距离）中的机械应力。当气囊充气时，药物应在一分钟或更短的时间内尽可能快且充分地释放。该问题已被Cremers等（Cremers B,Biedermann M,Mahnkopf D,M,SchellerB.Comparison of two different paclitaxel-coated ballooncatheters in the porcine coronary restenosis  model.Clin Res Cardiol 2009;98:325-330）证实，其在猪冠状动脉内膨胀一分钟后的气囊中回收到高达50%的剂量，而其它涂覆有相同药物和剂量但是制剂不同的导管释放超过95%。使用刚性原型气囊得到了几近完美的结果（即仅损失剂量的10%，并且在动脉中膨胀后气囊上残留的药物为约10%）（Scheller B,Speck U,Abramjuk C,Bernhardt U,M,Nickenig G.Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention and therapy of restenosis.Circulation 2004;110:810-814）。将相同的涂层组合物涂覆于更有弹性的现代气囊导管会产生问题，即过早损失较多量的药物。由于设备的结构更加复杂和生产过程更加复杂，用足够有效的剂量的药物以可靠的方式对积分或切割气囊进行涂覆会产生其它的问题。

现有技术：保护药物不过早释放

药物从气囊中过早释放是各种方法涉及的主要问题。它们中有些是机械的，例如使用保护管、套管、包裹物（envelops）。例如USP5,370,614、USP 6,306,166和USP 6,616,650公开了在气囊充气前缩回的各种护套，或者USP 6,419,692提出了在气囊膨胀过程中爆裂的覆盖物。不同的方法是USP 5,893,840公开的具有微小腔的结构化的气囊膜，WO 94/23787公开的具有粗糙化的气囊膜来增强涂层的粘附性，或者最近的USP 7,108,684提出的保护气囊上含药层的袋，以及WO2009/066330公开的通过折叠气囊的折叠选择性放置药物的方法。尽管这些方法有效，但是其具有增加生产的复杂性和成本的缺点，或者使得设备的处理更加困难，或者增加设备的直径（必须保持尽可能的小，以便通过狭窄的病灶）。在一些实施方式中，保护膜或多孔（perforated）膜会干扰气囊的积分组件或阻碍药物向组织均匀传递，甚至会置病人处于风险。这些方法均未用于积分或切割气囊，并且不知道增加的复杂性和机械问题或者积分或切割结构对保护包裹物的干扰（反之亦然）会产生怎样的问题。