[发明专利]慢性炎症状态的治疗

说明书

发明领域

本发明通常涉及慢性炎症状态的治疗，具体而言，涉及减轻或在其它方面改善这种状态在患者中的影响的方法。在一具体的实施方案中，本发明涉及关节炎的治疗，尤其是类风湿性关节炎的治疗，所述类风湿性关节炎是以多种炎性介质的存在和动关节的破坏为特征的慢性炎性疾病。

发明背景

作为免疫系统的一部分，白介素-3(IL-3)是能提高身体对疾病的天然应答的细胞因子。IL-3刺激多能造血干细胞(多能的(pluripotent))分化成髓系祖细胞以及刺激髓系中所有细胞(红细胞、血小板、粒细胞、单核细胞和树突细胞)的增殖。其由活化的T细胞分泌以在免疫应答中支持来自骨髓的T细胞的生长和分化。

IL-3通过与称为白介素-3受体(IL-3R)的特异性细胞表面受体的结合而展示其活性。IL-3R是由70kDa的IL-3Rα(CD123)和120-140kDa的IL-3R β(CD131)组成的异二聚体结构。IL-3Rα链(IL-3Rα)具有非常短的胞内结构域，而IL-3Rβ链(IL-3Rβ)具有非常大的胞质结构域。IL-3Rα以相对低的亲和力结合IL-3。然而，在存在IL-3Rβ的情况下，IL-3Rα对IL-3具有相对非常高的亲和力。还不清楚在IL-3结合之后信号转导是如何发生的，不过最近的研究提示信号转导需要包含十二聚物的更高级的复合物的形成¹。IL-3Rβ链还为IL-5和GM-CSF的受体共享。已知表达IL-3受体的细胞包括造血祖细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血单核细胞以及各种造血谱系更成熟的细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨核细胞、红细胞和CD5⁺B细胞亚群²。还显示表达所述受体的非造血细胞包括一些内皮细胞、基质细胞、树突细胞和莱迪希细胞^2，3。

IL-3在免疫系统和造血系统之间提供了可能至关重要的关联⁴。这对于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的产生和功能，尤其在免疫应答期间，可能是至关重要的⁵。IL-3还可以促进巨噬细胞谱系群的生长和活化^6-8，并且可以帮助生成树突细胞⁹。如上文所指出的，IL-3信号转导由通用受体β亚基(IL-3Rβ)和特异性配体结合α亚基(IL-3Rα)介导，尽管在小鼠中还有另外的β亚基¹⁰。

关于IL-3在慢性炎症状态如类风湿性关节炎(RA)中的作用还知之甚少。在一项研究¹¹中在RA患者的滑膜中无法检测到IL-3mRNA，但在以后的研究¹²中却发现了IL-3mRNA；发现一些而不是所有的RA患者在循环中具有可检测的IL-3¹³，并且IL-3基因启动子中的单核苷酸多态性和RA之间存在相关性¹⁴。然而，在大鼠关节炎模型的关节炎进展期间，IL-3水平下降¹⁵，并且最近已经报道，IL-3给药能抑制鼠的炎性关节炎¹⁶。

在引起本发明的工作中，发明人已经发现，通过阻断或干扰IL-3和IL-3R之间的配体/受体相互作用能够抑制或减轻慢性炎症状态如RA的影响。该发现是非常意外的，并且相对于近期报道¹⁶而言是预料不到的，该报道表明IL-3给药有减小炎性应答的潜能并且间接阻止炎性关节炎中的软骨和骨骼丧失。

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发明概述

一方面，本发明提供了治疗患者中慢性炎症状态的方法，其包括给予患者阻断或抑制所述患者中IL-3信号转导事件的试剂。

另一方面，本发明提供了阻断或抑制IL-3信号转导事件的试剂在治疗患者的慢性炎症状态中的用途，或在制备用于治疗患者的慢性炎症状态的药物中的用途。