[发明专利]NESTORONE*/雌二醇透皮凝胶

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时专利申请号为No. 61/287,514、申请日为2009年12月17日的申请的申请日之利益，其所公开的内容通过参考而纳入本文。

发明领域

本发明涉及在育龄期女性避孕方法中应用的、以透皮或透粘膜的组合物形式的、孕激素和雌激素的特定组合的应用。

背景技术

孕激素（progestins）指的是合成的孕激素类药物（synthetic progestogens），最常用于荷尔蒙避孕（hormonal contraception）（单独使用或者与雌激素一起使用），以及在荷尔蒙替代疗法（hormone replacement therapy）中，用于防止未有对抗的雌激素致使的子宫内膜增生。在另一方面，雌激素，尤其是天然的雌激素17β雌二醇（E2），是类固醇化合物，最主要的机能是女性荷尔蒙，也可在特定的口服避孕药及绝经期女性的雌激素替代疗法中应用，以及在各种内分泌条件的荷尔蒙替代疗法中应用。

16-亚甲基-17α-醋酸基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20-二酮（16-methylene-17α-acetoxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dione）是一种孕激素（也可通过商标名NESTORONE?来识别，在本申请中简称NES），包含一种19-去孕酮衍生物（19-nor-progesterone derivative），具有与生理上的孕酮荷尔蒙相近的结构，在非口服形式的包括植入和阴道环的避孕中，对其进行了广泛的研究。它具有很强的抑制排卵和孕激素属性，且在治疗级别时不具备雄激素、雌激素或糖皮质激素的反应（1）。鉴于其在给定系统中的高抑制排卵能力，据认为，用于避孕功效仅需很小剂量的NES，因而可以在各种非口服递送系统中应用（2）。

在对雌激素依赖性肝脏蛋白质如凝血因子（clotting factors）的刺激作用方面，雌二醇（E2）不如乙炔雌二醇（Ethinyl estradiol）有效，且当与孕激素结合用于避孕时，具有作为较安全的雌激素的潜力。另外，当给绝经期女性给药时，透皮给药的雌二醇显示出比口服的雌二醇发生血栓的风险性更小（3）。

NES被建议为应透皮给药，或者单独地，或与雌激素如雌二醇结合。特别地，在一份2007年11月28日发出的新闻稿中，安塔雷斯制药公司（Antares Pharma）和人口委员会（The Population Council）宣布了包含Nestorone?和雌二醇的避孕凝胶第一阶段的研究结果。试验的目的是确定在安塔雷斯透皮凝胶系统（Antares transdermal gel system）中Nestorone?和雌二醇的吸收。新闻稿指出，数据显示有效组合的剂量确定为，能恒定地递送Nestorone?，且使血清水平能与期望达到的目标范围相匹配以提供有效避孕。据说没有严重不良事故的记录，且大多数受试者没有出现皮肤刺激现象。

至于安塔雷斯凝胶系统本身，已被公开，例如在专利号为7470433美国专利中，其公开的内容因参考而纳入本文。

发明概要

根据本发明，公开了一种新型的包含用于女性避孕治疗的透皮系统的避孕药，该系统包含载体制剂，该制剂包括孕激素和雌二醇，该孕激素包含有16-亚甲基-17α-醋酸基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20-二酮（16-methylene-17α-acetoxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dione），孕激素的量足以为女性提供至少约300 μg孕激素的每日剂量的吸收，雌二醇的量足以为女性提供至少约100μg雌二醇的每日剂量的吸收，从而透皮系统有效地阻止女性排卵、防止卵泡发育和破裂，同时使不规则出血最小化。优选地，透皮系统包括至少3mg的16-亚甲基-17α-醋酸基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20-二酮和至少1mg的雌二醇，更优选地，孕激素的量从约3mg至约4.5mg，雌二醇的量从约1mg至约1.5mg。在皮肤上应用这种量的这些荷尔蒙，结果是10%被吸收，因此对应于每日约300μg至450μg孕激素及约100μg至150μg雌激素的剂量。以不同方式进行表述，其也可使这些荷尔蒙的吸收水平与病人相应的血浆水平（plasma levels）相等同。在这点上，本发明透皮或透粘膜装置所需的这些荷尔蒙的量，一般将致使血浆水平的孕激素（NES）的含量至少约250pmol/L，且雌激素（雌二醇）的含量为至少约300pmol/L（100p/ml）。