[发明专利]使用固定于表面的多糖从血液中去除细胞因子的方法

说明书

发明领域

本发明涉及从血液或血清（血液）中去除细胞因子和/或病原体的方法，所述方法通过使血液接触固体的、基本无微孔的基质，所述基质的表面已用多糖吸附剂，例如肝素、硫酸乙酰肝素和/或对待去除的细胞因子或病原体（吸附物）具有结合亲和力的其他分子或化学基团（吸附介质或介质）处理，其中用介质表面积的量和在介质上的结合位点的表面浓度平衡在所述介质内的间隙通道（interstitial channel）的大小，以提供足够的吸附能力，同时也允许血液通过吸附介质有相对高的流速。结果是，吸附质至介质上的结合位点的运输主要通过强制对流发生。（强制）对流的意思是，例如，通过泵产生的压力梯度，通过对有弹性的容器应用外部压力（或对刚性容器应用内部压力），通过重力高差（gravity head/elevation difference），或通过动脉压和静脉压的差异在待治疗患者中产生的流动。本发明提供了在一般在临床体外血液循环（extracorporeal blood circuit），例如透析、体外循环（cardiopulmonary bypass）和血液的体外膜氧合中使用的安全流速范围内的临床相关的吸附能力。所述方法与一般需要微孔吸附介质的慢得多的吸附质的扩散运输形成直接对比，吸附质的扩散运输需要吸附质在与介质上、介质后或介质内的吸附位点结合以前扩散通过微孔膜，和/或进入微孔中，因此其需要非常低的流速以在血液每次通过期间实现有效的分离。本发明也提供了通过从血液中去除细胞因子和/或病原体治疗疾病的方法和实施所述方法和治疗的设备，所述方法通过使血液接触基本无孔的基质，所述基质已用多糖吸附剂，例如肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他吸附材料包被。

背景

很多疾病病症以在血流中存在升高浓度的细胞因子和/或病原体为表征。一些这样的病症通过旨在杀死病原体的疗法治疗，例如通过施用药物，例如抗感染药物。一些其他病症通过试图降低患者中的血源性（blood-borne）细胞因子或病原体的浓度的疗法治疗。其他疾病通过试图直接从患者血液中仅去除特定成分的疗法治疗。

例如，目前认为Guillian-Barre综合征是由病毒感染引起的刺激体内免疫系统过度产生抗体或可攻击患者神经系统的其他蛋白质的自身免疫疾病，其导致渐增水平的麻痹。大多数患者随时间而恢复，但是这些患者似乎在以后的病毒感染后容易复发病症。治疗Guillian-Barre综合征的一种方法包括“清洁”患者血液的血浆去除法（plasmapheresis），这是通过去除被视为攻击患者神经系统的抗体。

某些生物活性的碳水化合物和多糖可从血液和生物液（biological fluid）中去除有害物质。

肝素是可从哺乳动物组织中分离的多糖。其在哺乳动物组织中具有非常特定的分布；仅存在于肥大细胞的嗜碱性颗粒中。自从美国科学家McLean在1916年发现肝素以后，就已发现肝素能够避免血液凝结，和其在体内相对短的半衰期。通过注射游离型药物施用全身性肝素已在临床上使用了超过50年，作为安全和有效的血液抗凝剂和抗血栓剂。肝素对血液凝固/凝结的作用在停止施用后非常迅速的减少，使其在手术和其他程序期间的使用有效和安全。也就是说，肝素的抗凝和抗血栓形成的性能在许多医疗程序中有用，例如以最小化血液和体外循环的人造表面之间的不理想的相互作用。一旦程序结束，就可终止肝素的施用。由于其在体内的短半衰期，在患者血液中的肝素浓度在几小时内降低至安全水平。这在愈合取决于血液在手术位点凝结的能力以避免出血性并发症的手术后特别重要。除了其在治疗血栓栓塞（thromboembolic）疾病和预防表面诱发的血栓形成中的公认和持续的应用以外，最近发现肝素具有多种与其作为抗凝剂的功能明显无关的功能。例如，现在知道血液中的大量蛋白质以高亲和力结合肝素和/或密切相关的多糖——硫酸乙酰肝素，其也在动物组织中发现，包括健康血管接触血液的腔表面（在那里其可能有助于避免循环血液在与血管壁接触后凝结）。一些例子是抗凝血酶(AT)、纤连蛋白、玻连蛋白、生长因子(例如成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等)。人血清白蛋白(HSA)也结合肝素，但具有较低的亲和力，尽管其在血液中浓度高。